Поиск

Расширенный поиск

 

 
 

 
 
 

Название документа

ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ (GMP)

Тип документаПриказ
Орган, утверждающий документМинистерство здравоохранения Республики Узбекистан
РазработчикГлавное управление по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники
Дата размещения документа12.01.2018 19:02
Дата завершения обсуждения27.01.2018 23:59
Вид документаПроект НПА
Текущее состояние документаОбсуждение прекращено
Обоснования необходимости принятия проектаПостановление Кабинета Министров Республики Узбекистан от 18 декабря 2017 года «Об организации деятельности Агентства по развитию фармацевтической отрасли при Министерстве здравоохранения Республики Узбекистан» №993
Планируемый срок вступления в силу18.02.2018
Номер и дата письма, направленного для согласования с Генеральной прокуратурой Республики Узбекистан(не задано)

ПРИКАЗ МИНИСТРА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ (Gmp)

В соответствии с Постановлением Кабинета Министров Республики Узбекистан от 18 декабря 2017 года «Об организации деятельности Агентства по развитию фармацевтической отрасли при Министерстве здравоохранения Республики Узбекистан» №993 приказываю:

1.Утвердить Правила надлежащей производственной практики(GMP) согласно приложению.

2. Данный приказ вступает в силу со дня его официального опубликования.

Министр А. ШАДМАНОВ

г. Ташкент,

____ январь, 2018 год

№_______

ПРИЛОЖЕНИЕ №______

к приказу министра здравоохранения Республики Узбекистан

от ____ января 2018 года №_____

Правила надлежащей производственной практики - GMP

Правила надлежащей производственной практики(GMP) (далее по тексту Правила) устанавливает общие правила и принципы к хранению лекарственных средств согласно Закону Республики Узбекистан «О лекарственных средствах и фармацевтической деятельности» (далее по тексту Закон).

Глава 1. Общее положение

1.Настоящие Правила применимы к производству лекарственных средств, производимых в Республике Узбекистан и импортируемыми соответствии с правилами «Надлежащая производственная практика- GMP».

2.Настоящие Правила не распространяются на изготовление, фасовку, переупаковку или перемаркировку, если эти процессы осуществляются исключительно для розничной реализации фармацевтами в аптеках или на вопросы охраны труда и промышленной безопасности, а также экологической безопасности, которые определяются другими нормативными документами и действующим законодательством РУз.

3.Настоящие Правила рекомендуются для построения систем обеспечения качества и организации надлежащего производства лекарственных средств; для проектирования, строительства, реконструкции и технического переоснащения предприятий фармацевтического профиля; для аудита и инспектирования предприятий-производителей готовых лекарственных средств и действующих веществ.

4.В настоящих Правилах применяются следующие основные понятия:

активный фармацевтический ингредиент (АФИ); лекарственное вещество; действующее вещество (activepharmaceuticalingredient (API); drugsubstance; activesubstance) - любое вещество (или смесь веществ), которое предназначено для использования в производстве лекарственного препарата и при использовании в производстве лекарственного средства становится его активным ингредиентом. Такие вещества обладают фармакологическим или другим непосредственным действием; их применяют для лечения, диагностики или профилактики заболевания, для изменения состояния, структур или физиологических функций организма, для ухода, обработки и облегчения симптомов.

баланс (reconciliation) - соотношение между количеством продукции или материалов, произведенных или использованных теоретически и фактически, обязательно принимая во внимание обычное отклонение.

баллон (cylinder) - контейнер, предназначенный для хранения газа под высоким давлением. Транспортабельный контейнер под давлением вместимостью не более 150 л (по воде). В данном документе применение термина «баллон» в соответствующем контексте может означать группу баллонов (или связку баллонов).

система банка клеток (cell bank system) - это система, посредством которой производят последовательные серии продукции с использованием клеточных культур, происходящих из одного и того же главного банка клеток (характеризуется идентичностью клеточной линии и полным отсутствием контаминации). Для приготовления рабочего банка клеток используется некоторое число контейнеров из главного банка клеток. Систему банка клеток валидируют в отношении количества пассажей или числа удвоений популяции после сверхдостигаемого количества пассажей во время обычного технологического процесса.

главный банк клеток (mastercellbank)- полностью охарактеризованная культура клеток, распределенная в контейнеры за одну операцию, обрабатываемая вместе таким образом, чтобы обеспечить единообразие, и сохраняемая таким способом, чтобы обеспечить стабильность. Обычно главный банк клеток хранят при температуре минус 70оС или ниже.

рабочий банк клеток (workingcellbank)- культура клеток, происходящая из главного банка клеток и предназначенная для подготовки клеточных культур, используемых в технологическом процессе. Обычно рабочий банк клеток хранится при температуре минус 70оС или ниже.

биологические агенты (biological agents) - микроорганизмы, включая полученные способами генной инженерии, клеточные культуры и эндопаразиты, как патогенные, так и непатогенные.

валидация (validation) - действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (см. также термин «квалификация»).

валидация очистки (cleaning validation) - документированное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки будет обеспечивать такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств.

валидация процесса (process validation) - документированное подтверждение того, что процесс, проводимый в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно и с воспроизводимыми результатами и приводит к получению лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества.

перспективная валидация (prospective validation) -валидация, проводимая до начала серийного производства продукции, предназначенной для продажи.

ретроспективная валидация (retrospective validation) -валидация процесса в случае препарата, который уже размещен нарынке, на основании собранных данных о производстве, испытаниях и контроле серий.

ревалидация (повторная валидация) (re-validation) - повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, чтоизменения процесса/оборудования, внесенные в соответствии с процедурами контроля изменений, не оказали неблагоприятного влияния на характеристики процесса и качество препарата.

вентиль (valve) - устройство для открывания и закрывания контейнеров.

вентиль удерживания минимального давления (minimum pressure retention valve) - вентиль, оборудованный системой, препятствующей обратному потоку, который поддерживает определенное давление (около 3-5 бар выше атмосферного) для предотвращения контаминации в ходе использования.

возврат (return) - отправка назад производителю или дистрибьютору лекарственного средства независимо от того, имеется или отсутствует у него дефект качества.

воздушный шлюз (airlock) - ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями, например, разных классов чистоты, служащее для контроля потока воздуха между этими помещениями, когда в них необходимо войти. Воздушные шлюзы предназначаются и используются для перемещения как людей, так и вещей.

вред (harm) - ущерб, нанесенный здоровью человека, в том числе вред, являющийся следствием утери качества продукции или пригодности.

вторичная упаковка (outer packaging) -упаковка, в которую помещен препарат в первичной упаковке.

выход ожидаемый (yield, expected) - количество вещества или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, полученных ранее в лаборатории, при опытном или промышленном производстве.

газ (gas) - вещество или смесь веществ, которые полностью газообразны при давлении 1,013 бар (101,325 кПа) и температуре 15°С или имеют давление паров свыше 3 бар (300 кПа) при температуре 50 °С (ISO 10286).

лекарственные препараты - лекарственный препарат который прошел все стадии изготовления, включая укладку в окончательную упаковку.

готовая продукция или готовый препарат (finished product) - лекарственный препарат, который прошел все стадии изготовления, включая укладку в окончательную упаковку.

группа баллонов (cylinder bundle) - комплект баллонов, скрепленных друг с другом рамой и соединенных трубопроводом, транспортируемый и используемый в качестве единого целого.

досье производственного участка (site master file) -документ, подготовленный производителем и содержащий специальную и фактическую информацию о соблюдении требований GMP при производстве и/или контроле лекарственных средств на данном участке, а также о любых тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях. Если на данном участке осуществляется только часть операций по производству и контролю лекарственных средств, то досье производственного участка должно описывать только эту часть операций (например, упаковку, анализ и т.д.).

досье спецификаций на препарат (product specification file) - справочное досье, содержащее всю информацию (или ссылки на соответствующие документы), необходимую для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, проведению испытаний по контролю качества, выдаче разрешения на выпуск серии и отгрузке исследуемого лекарственного средства.

жизненный цикл препарата (product lifecycle) - все фазы жизни препарата от начальной разработки, пребывания на рынке и до прекращения существования препарата.

заказ (order) - распоряжение относительно изготовления, упаковки и/или отгрузки определенного количества единиц лекарственного(ых) средства (средств) для исследований.

заказчик клинического испытания или спонсор (sponsor) -юридическое или физическое лицо, которое является инициатором начала клинического испытания лекарственного средства и отвечает за его организацию, контроль и/или финансирование.

зона (area) - условно ограниченная каким(и) – либо параметром(ами) или условием(ями) часть производственного помещения.

идентификация риска (risk identification) - систематическое использование информации по вопросу риска или описанию проблемы для определения потенциальных источников вреда (опасности).

изолированная зона (contained area) - зона, построенная и эксплуатируемая таким образом (и оборудованная соответствующими системами обработки и фильтрации воздуха), чтобы предотвратить контаминацию внешней окружающей среды биологическими агентами изнутри зоны.

изоляция (containment) - действия по заключению биологического агента или другой сущности в пределах определенного пространства.

первичная изоляция (primary containment) - система изоляции, которая предотвращает проникновение биологического агента в близлежащую рабочую окружающую среду. Это достигается использованием закрытых контейнеров или боксов для безопасного ведения биологических работ наряду с методиками по безопасному ведению процесса.

вторичная изоляция (secondary containment) - система изоляции, предотвращающая проникновение биологического агента во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Это достигается использованием помещений, специально оборудованных средствами обработки воздуха, наличием воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для передачи материалов наружу наряду с методиками по безопасному ведению процесса. Во многих случаях это может повышать эффективность первичной изоляции.

информирование о риске (risk communication) - распределение информации о риске и управлению риском между лицом, ответственным за принятие решения, и другими участниками.

инфицированный (infected) - зараженный посторонними биологическими агентами и, следовательно, способный к распространению инфекции.

испытание гидростатическим давлением (hydrostatic pressure test) - испытание, проводимое по соображениям безопасности в соответствии с национальными или международными требованиями для того, чтобы удостовериться, что баллоны или резервуары могут удерживать высокое давление.

исследователь (investigator) - лицо, ответственное за проведение клинического испытания в медицинском учреждении. Если испытание проводит коллектив сотрудников медицинского учреждения, исследователем (ответственным исследователем) является руководитель коллектива.

исследуемое лекарственное средство (investigational product) - лекарственное вещество в лекарственной форме или плацебо, проходящие испытания или используемые в качестве эталона в клиническом испытании. Исследуемым может быть зарегистрированное лекарственное средство, которое применяют или производят (изготовляют или упаковывают) иначе, чем это указано в регистрационном досье, или применяют по новому показанию, или используют для расширения сведений о его применении по утвержденному показанию.

исходное сырье (starting material) - любое вещество, используемое при изготовлении лекарственного средства, за исключением упаковочных материалов.

исходное сырье для производства АФИ (API starting material) - сырье, промежуточная продукция или АФИ, которые используются для производства АФИ и входят в структуру АФИ в качестве важного структурного фрагмента. Исходное сырье может быть товаром - веществом, закупленным у одного или нескольких поставщиков по контракту или торговому соглашению, или может производиться самим предприятием. Исходное сырье, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру.

калибровка (calibration) - ряд операций, проводимых при определенных условиях, посредством которых устанавливают соотношение между показаниями прибора или системы измерения, или значениями, полученными при физическом измерении, и соответствующими известными величинами эталонных образцов.

карантин (quarantine) - статус исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированной физически или другими эффективными способами, пока ожидается решение о выдаче разрешения на их выпуск или отказе в нем.

качество (quality) - степень, до которой характеристики, свойственные продукции, системе или процессу, соответствуют требованиям (см. документ ICH Q6А касательно определения термина «качество» специально для действующих веществ и лекарственных средств).

квалификация (qualification) - действия, удостоверяющие, что конкретное оборудование работает правильно и действительно ведет к ожидаемым результатам. Понятие «валидация» является более широким и иногда включает в себя понятие «квалификация».

квалификация проекта (DQ) (designqualification - DQ) - документированное подтверждение пригодности предлагаемого проекта технических средств, систем и оборудования для их предполагаемого использования.

квалификация монтажа (IQ) (installationqualification - IQ) - документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование, смонтированные или модифицированные, соответствуют утвержденному проекту и рекомендациям производителя.

квалификация функционирования (OQ) (operational qualification - OQ) - документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование, смонтированные или модифицированные, функционируют должным образом на всем протяжении заданных рабочих диапазонов.

квалификация эксплуатационных качеств (PQ) (performance qualification - PQ) - документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование при совместном использовании могут функционировать эффективно и с воспроизводимыми результатами на основе утвержденного метода ведения процесса и спецификации на продукцию.

клеточная культура (cell culture) - клетки, выделенные из многоклеточных организмов и растущие in vitro.

клиническое испытание (clinical trial) - какое-либо исследование на людях - субъектах испытания, предназначенное для выявления или проверки фармакологических и/или фармакодинамических свойств исследуемого(ых) препарата(ов), его (их) влияния на клинические проявления заболевания и/или для выявления побочных реакций, и/или для изучения его (их) абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, и проводимое с целью подтверждения его (их) безопасности и/или эффективности.

код рандомизации (randomization code) - перечень, в котором указано лечение, назначенное каждому субъекту процесса рандомизации.

компоненты крови (blood components) - компоненты крови для терапии (эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), которые могут быть получены с помощью центрифугирования, фильтрации и замораживания с использованием традиционной методологии банков крови.

компьютеризированная система (computerized system) - система, включающая ввод данных, электронную обработку и выдачу информации, используемая либо для протоколирования, либо для автоматического управления.

компьютерная система (computer system) - группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, спланированная и смонтированная таким образом, чтобы выполнять определенную функцию или набор функций.

контейнер (container) - криогенный сосуд, резервуар, автоцистерна, баллон, группа баллонов или любая другая упаковка, непосредственно контактирующая с медицинским газом.

контролируемая зона (controlled area) - зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы контролировать внесение возможного загрязнения (может использоваться система подачи воздуха, приблизительно соответствующая классу D) и последствия случайного распространения живых организмов. Уровень осуществляемого контроля должен зависеть от природы организма используемого в процессе. Как минимум, зона должна эксплуатироваться при отрицательном давлении по отношению к близлежащей внешней окружающей среде и позволять эффективно устранять незначительные количества находящихся в воздухе источников контаминации.

контроль в процессе производства; производственный контроль (in-process control) - проверки, осуществляемые во время технологического процесса в целях его контроля и при необходимости регулирования для обеспечения соответствия продукции спецификациям. Контроль окружающей среды или оборудования также может рассматриваться как часть контроля в процессе производства.

контроль изменений (change control) - официальная система, согласно которой квалифицированные представители соответствующих профессий изучают предлагаемые или фактически внесенные изменения, которые могут повлиять на статус валидации технических средств, систем, оборудования или процессов. Цель такого контроля - определить необходимость мероприятия, которое бы гарантировало и документально удостоверяло, что система поддерживается в статусе валидированной системы.

контроль качества (quality control) - это та часть надлежащей производственной практики, которая связана с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, которые гарантируют, что действительно проведены все необходимые и соответствующие испытания и что исходное сырье и материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

контроль риска (risk control) - действия по осуществлению решений по управлению риском (ISO Guide 73).

контроль процесса (process control) - см. определение термина «контроль в процессе производства».

критерии приемлемости (acceptance criteria) - числовые пределы, интервалы или другие подходящие критерии приемлемости результатов испытаний.

криогенный газ (cryogenic gas) - газ, переходящий в жидкое состояние при давлении 1,013 бар и температуре ниже -150°С.

криогенный сосуд (cryogenic vessel) - стационарный или передвижной контейнер с теплоизоляцией, предназначенный для хранения сжиженных или криогенных газов. Газ извлекается в газообразной или жидкой форме.

кровь (blood) - цельная кровь, отобранная у одного донора и предназначенная либо для переливания крови, либо для дальнейшего производства.

лекарственное растение (medicinal plant) - целое растение (или его часть), используемое в медицинских целях.

лекарственные средства -средства, полученные на основе одного или нескольких лекарственных веществ (субстанций) и вспомогательных веществ природного и синтетического происхождения, разрешенные к применению для профилактики, диагностики и лечения. К ним относятся иммунобиологические, радиофармацевтические и парафармацевтические препараты, гомеопатические, диагностические и стерилизующие средства.

лекарственные препараты -дозированные упакованные лекарственные средства, готовые к применению.

маркеры (markers) - компоненты лекарственного растительного сырья, химический состав которых определен, и которые используют в целях контроля.

активные маркеры - это компоненты или группы компонентов, которые, как правило, вносят вклад в терапевтическое действие;

аналитические маркеры - это компоненты или группы компонентов, которые используют в аналитических целях.

Примечание: Маркеры обычно применяют, если не найдены или четко не определены компоненты с известной терапевтической активностью. Они могут быть использованы для вычисления количества растительного сырья или препарата на его основе в готовом лекарственном средстве. Маркеры, это компоненты или группы компонентов растительной субстанции, растительного препарата или лекарственного средства растительного происхождения с установленной химической структурой, которые представляют интерес в целях контроля, независимо от того, обладают ли они терапевтической или фармакологической активностью.

материалы (materials) - общее понятие, распространяющееся, главным образом, на исходное сырье (starting materials) и упаковочные материалы (packaging materials), а также на некоторые другие материалы: реактивы, растворители, вспомогательные материалы (например, фильтры) и т.д.

медицинский газ (medicinal gas) - любой газ (или смесь газов), предназначенный для введения больным с терапевтической, диагностической или профилактической целью, оказывающий фармакологическое действие и классифицируемый как лекарственное средство.

методики, стандартные рабочие методики (СРМ или SOP) (procedures, standardoperationalprocedures - SOP) - описание обязательных для выполнения операций и мер предосторожности, а также всех необходимых мероприятий, осуществление которых прямо или косвенно связано с производством лекарственного средства.

моделирующий препарат (simulated product) - материал, который по физическим и, если это практически выполнимо, химическим свойствам (например, вязкость, размер частиц, рН и т.д.) сходен с валидируемым препаратом. Во многих случаях этим характеристикам может соответствовать серия препарата плацебо.

наихудший случай (worst case) -условие или ряд условий, в числе которых верхний и нижний пределы рабочих параметров процесса, а также обстоятельства в рамках стандартных рабочих методик, которые обусловливают наибольшую вероятность сбоя в процессе или дефекта продукции по сравнению с оптимальными условиями.

номер партии (lot number) -см. определение термина «номер серии».

номер серии, номер партии (batch number / lot number) -уникальная комбинация цифр, букв и/или символов, которые идентифицируют серию (или партию) и на основании которых можно определить историю ее производства и распределения (дистрибуции).

обратный клапан (non-return valve) - клапан, который обеспечивает поток только в одном направлении.

обзор риска (risk review) -обзор или мониторинг результатов процесса управления риском с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта относительно риска.

общая оценка риска (risk assessment) -систематический процесс формирования информации для обеспечения принятия решения в отношении риска в рамках процесса управления риском. Он состоит из идентификации опасности, а также анализа и оценки рисков, связанных с влиянием этой опасности.

опасность (hazard) - потенциальный источник вреда (ISO/IEC Guide 51).

отгрузка/транспортирование (shipping) -действия по упаковке для отгрузки и по отправке лекарственных средств для клинических испытаний в соответствии с предписанием.

отдел (отделы) качества (quality unit(s)) -организационная единица, которая независима от производства и выполняет обязанности как по обеспечению качества, так и по контролю качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от масштаба и структуры организации.

отклонение (deviation) -отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

откачивать (evacuate) -удалять оставшийся газ из контейнера, создавая в нем вакуум.

оценка риска (risk evaluation) -сравнение предполагаемого риска с данными критериями риска с использованием количественной и качественной шкалы с целью определения значимости риска.

первичная упаковка (immediate packaging) - контейнер либо другая форма упаковочного материала, непосредственно контактирующая с лекарственным препаратом или исследуемым лекарственным средством.

перекрестная контаминация (cross contamination) - загрязнение сырья или продукции другим сырьем или другой продукцией.

переработка (reprocessing) - переработка всей или части серии продукции неприемлемого качества на определенной стадии технологического процесса так, чтобы ее качество могло стать приемлемым, посредством одной или нескольких дополнительных операций.

посевная культура (seed lot):

система посевной культуры (seed lot system) - это система, в соответствии с которой последовательные серии продукции производят из одной и той же главной посевной культуры при данном количестве пассажей. Для обычного производства рабочую посевную культуру готовят из главной посевной культуры. Для того чтобы быть удовлетворительной в отношении безопасности и эффективности, готовая продукция, полученная из рабочей посевной культуры, не должна подвергаться большему количеству пассажей из главной посевной культуры, чем вакцина, прошедшая клиническое изучение. Происхождение и количество пассажей главной посевной культуры и рабочей посевной культуры протоколируют.

главная посевная культура (master seed lot) - культура микроорганизмов, распределенная из одного объема посевной культуры в емкости за одну операцию таким образом, чтобы обеспечить единообразие, предотвратить контаминацию и гарантировать стабильность. Жидкая главная посевная культура обычно хранится при температуре минус 70оС или ниже. Лиофилизированную главную посевную культуру хранят при известной температуре, обеспечивающей стабильность.

рабочая посевная культура (working seed lot) - культура микроорганизмов, происходящая из главной посевной культуры и предназначенная для использования в производстве. Рабочую посевную культуру распределяют в емкости и хранят, как описано выше для главных посевных культур.

плацебо -лекарственная форма, предназначенная для клинических испытаний, имитирующая лекарственное средство по форме, цвету, запаху и т.п., содержащая вспомогательные вещества, но не содержащая активного ингредиента.

партия (lot): см. определение термина «серия».

предел, требующий принятия мер (action limit) -установленные критерии, при превышении которых необходимо немедленное принятие дополнительных мер и корректирующих действий.

предупреждающий предел (alert limit) -установленные критерии, заранее предупреждающие о возможном отклонении от нормальных условий, которые не обязательно являются основанием для решительного корректирующего действия, но требуют дополнительного расследования.

производитель (manufacturer) -владелец лицензии на производство лекарственных средств, включая владельцев лицензий на неполное производство, а также на различные процессы фасовки, упаковки или маркировки.

производство (manufacture) - производство лекарственных средств – серийное получение лекарственных средств в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, включающее производство по полному технологическому циклу или по отдельным его стадиям: синтез (биосинтез), экстракцию, очистку, обработку, фасовку, упаковку и маркировку лекарственных средств.

промежуточная продукция (intermediate product) -частично обработанное сырье, которое должно пройти последующие производственные этапы прежде, чем оно станет нерасфасованной продукцией.

пространство проектных параметров (design space) -многофакторная комбинация и взаимодействие входящих переменных (например, характеристик вещества), а также параметров процесса, при которых доказано обеспечение качества. Работа в рамках пространства проектных параметров не считается изменением. Выход за пространство проектных параметров рассматривается как изменение и, как правило, является началом регуляторного процесса пострегистрационного утверждения изменений. Пространство проектных параметров предлагает заявитель; оно является объектом оценки и утверждения со стороны регуляторных органов.

подписано/подпись (signed/signature) -подпись лица, которое выполняло определенное действие или осуществляло проверку. Эта подпись может быть в виде инициалов, полного рукописного варианта имени и фамилии, рукописной подписи, личной печати или аутентичной и защищенной электронной подписи.

протокол валидации (validation protocol) -документально оформленный план, указывающий, как следует проводить валидацию, и определяющий критерии приемлемости. Например, в протоколе валидации производственного процесса должны быть указаны технологическое оборудование, критические параметры процесса и его рабочие режимы, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые необходимо собрать, количество валидационных циклов и приемлемые результаты испытаний.

прочистка (purge) -процедура для опорожнения и очищения баллона посредством сброса давления и откачки или посредством сброса давления, частичного нагнетания под давлением газа, которым будут заполнять баллон, и последующего сброса давления.

радиоактивное лекарственное средство; радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical) -любое лекарственное средство, которое в готовом для применения виде содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), введенных в него в медицинских целях.

рандомизация (randomization) -процесс случайного распределения испытуемых по опытным и контрольным группам, позволяющим свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость.

растительные препараты (herbal preparations) -препараты, полученные путем такой обработки растительных субстанций (растительного сырья), как экстрагирование, дистилляция, отжим, фракционирование, очистка, концентрирование или ферментация. К ним относятся измельченные растительные субстанции или растительные субстанции в виде порошка, настойки, экстракты, эфирные масла, выжатые соки и обработанные экссудаты.

Примечание: Термин и определение относятся к приложению 7. Термин «herbal preparation» считается эквивалентным термину Европейской Фармакопеи «herbal drug preparation».

растительные субстанции; растительное сырье (herbal substances) -все в основном целые, фрагментированные или резаные растения, части растений, водоросли, грибы, лишайники в необработанном состоянии, как правило, высушенном виде, но иногда свежие. Определенные экссудаты, которые не были подвергнуты специальной обработке, также рассматривают как растительные субстанции. Растительные субстанции точно определены указанием используемой части растения и его ботанического названия в соответствии с бинарной системой (род, вид, разновидность и автор).

регенерация (recovery) -введение всех или части предыдущих серий требуемого качества в другую серию на определенной стадии производства.

риск (risk) - комбинация вероятности вреда и тяжести этого вреда.

сброс давления (blowing down): Снижение давления до атмосферного.

серия (партия) (batch or lot): определенное количество исходного сырья, упаковочных материалов или продукции, подвергаемое обработке в одном или в ряде последовательных технологических процессов.При этой обработке можно рассчитывать на однородность продукции в установленных пределах.С точки зрения контроля готовой продукции серия включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), произведенных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации, а при непрерывном производстве – все единицы, произведенные в заданный интервал времени. Для завершения некоторых этапов производства иногда необходимо разделить серию на определенное количество подсерий, которые позже объединяют для получения окончательной однородной серии. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Размер серии в этом случае может определяться либо фиксированным количеством, либо количеством, произведенным за определенный промежуток времени;

сжатый газ (compressed gas): Газ, который при фасовке под давлением является полностью газообразным при температуре -50 °С (ISO 10286).

сжиженный газ (liquified gas): Газ, который при фасовке под давлением является частично жидким (газ над жидкостью) при температуре -50 °С.

система гарантирования стерильности (sterility assurance system): Общая совокупность мероприятий, предпринимаемых для обеспечения стерильности продукции. Для лекарственных средств, подвергаемых конечной стерилизации, такими мероприятиями являются:

a) соответствующая разработка лекарственного средства,

б) знание микробиологических характеристик исходного сырья и технологических вспомогательных материалов (например, газов и смазок), а также, по возможности, их контроль,

в) контроль контаминации в процессе производства, чтобы предупредить проникновение микроорганизмов в препарат и их размножение. Это обычно достигается посредством очистки и санитарной обработки поверхностей, контактирующих с продукцией, предупреждения контаминации из воздуха посредством проведения работ в чистых помещениях, контроля за ограничением времени ведения процесса и в соответствующих случаях стадий фильтрации,

г) предупреждение перепутывания между потоками стерильной и нестерильной продукции,

д) сохранение целостности лекарственного средства,

е) процесс стерилизации,

ж) система качества в целом, включающая систему обеспечения стерильности, например, контроль изменений, обучение, письменные методики, контроль при выпуске, плановое профилактическое техническое обслуживание, анализ несоответствий, предупреждение ошибок, допускаемых человеком, валидация, калибровка и т.д.

стандартный образец, первичный (reference standard, primary): АФИ, которая является подлинным веществом, что было доказано с помощью расширенных аналитических испытаний; она должна обладать высокой степенью чистоты. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника или 2) приготовлен посредством независимого синтеза, или 3) получен из используемого в производстве существующего вещества с высокой степенью чистоты, или 4) приготовлен посредством последующего очищения имеющегося вещества, используемого в производстве.

стандартный образец, вторичный (reference standard, secondary): Вещество с установленными качеством и чистотою, что доказано посредством сравнения с первичным стандартным образцом, и используемое в качестве стандартного образца для рутинных лабораторных анализов.

спонсор (sponsor): Физическое лицо, компания, учреждение или организация, несущие ответственность за начало клинического испытания, его организацию, контроль и/или финансирование.

способность к выявлению (detectability): Возможность выявить или установить наличие, присутствие или факт опасности.

стерильность (sterility): отсутствие живых организмов. Условия испытания на стерильность приведены в соответствующих нормативных документах.

тенденция (trend): Статистический термин, означающий направление или степень изменения переменной(ых).

производство (production): Все операции, связанные с изготовлением лекарственного средства, начинающиеся с получения сырья, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением готовой продукции.

требования (requirements): Определенные или подразумеваемые потребности или ожидания пациентов или защитников их интересов (например, медицинских работников, работников регуляторных и законодательных органов). В данном документе «требования» означают не только установленные законом, законодательные или регуляторные требования, но также потребности и ожидания.

упаковка (packaging): Все операции, включая фасовку и маркировку, которые необходимо пройти нерасфасованной продукции, чтобы стать готовой продукцией.

Примечание: Дозирование стерильной продукции, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки, поскольку при этом продукция дозируется в первичные упаковки, но окончательно не упаковывается.

упаковочный материал (packaging material): Любой материал, используемый при упаковке лекарственного средства, кроме любой транспортной тары для транспортирования или отгрузки. Упаковочные материалы относятся к первичным или вторичным в зависимости от того, предназначены они для непосредственного контакта с лекарственным препаратом или нет.

уполномоченное лицо (Qualified Person/Authorised Person): лицо, назначенное Высшим Руководством предприятия, имеющее необходимую научную и техническую подготовку, а также отвечать необходимым квалификационным требованиям (иметь соответствующее высшее образование и практику опыта работы).

управление риском (risk management): Систематическое осуществление политики управления качеством, применение методик и правил с целью общей оценки, контроля, обзора риска и соответствующего информирования.

управление риском для качества (quality risk management): Систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного средства на протяжении жизненного цикла препарата.

чистая зона (clean area): Зона, в которой контролируется окружающая среда на наличие контаминирующих частиц и микроорганизмов, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы уменьшить проникновение, образование и сохранение контаминантов внутри зоны.

Примечание: Различные классы для контроля окружающей среды установлены в приложении 1 «Производство стерильных лекарственных средств».

HVAC - heating, ventilationandairconditioning (нагревание, вентиляция и кондиционирование воздуха)

ICH - InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека)

MRA - Mutual Recognition Agreement (соглашениеовзаимномпризнании)

Глава 2. Основные требования надлежащей производственной практики лекарственных средств

§ 1. Управление качеством

Принцип

1.Производители лекарственных средств имеющий лицензию на их производство должны производить лекарственные средства так, чтобы обеспечить их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и исключить риск для пациентов, связанный с недостаточной безопасностью, качеством или эффективностью лекарственных средств.

2.Обеспечение качества является главной задачей руководства и требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя или компании на всех ее уровнях, а также поставщиков и дистрибьюторов. Для этого должна быть всесторонне разработанная и правильно функционирующая система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику, контроль качества и управление риском для качества. Эта система должна быть полностью документирована, а ее эффективность - проконтролирована. Все части системы обеспечения качества должны быть надлежащим образом обеспечены компетентным персоналом, достаточным количеством соответствующих помещений, оборудования и технических средств. Владелец лицензии на производство и Уполномоченное(ые) лицо(а) дополнительно несут юридическую ответственность. Основные идеи обеспечения качества, надлежащей производственной практики, контроля качества и управления риском для качества взаимосвязаны.

Обеспечение качества

3.Обеспечение качества - всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества лекарственных средств их назначению. Обеспечение качества, основывается на выполнении требований настоящих Правил GMP и других нормативных документов.

Система обеспечения качества, предназначенная для производства лекарственных средств, должна гарантировать, что:

а) лекарственные средства разработаны и исследованы с учетом требований надлежащих правил GMP;

б) на все производственные и контрольные операции разработана документация соответствующая требованиям настоящего стандарта GMP;

в) четко определены ответственность и обязанности всех работников;

г) предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих установленным требованиям;

д) проведен весь необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой производственный контроль и валидация;

е) готовая продукция правильно произведена и проверена в соответствии с установленными методиками;

ж) реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск не допускается. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с требованиями, установленными при Государственной регистрации лекарственных средств;

з) осуществлены достаточные мероприятия, гарантирующие, насколько это возможно, что качество лекарственных средств поддерживается в течение всего срока годности при их хранении, распространении и последующем обращении;

и) имеется методика проведения самоинспекции и/или аудита качества, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества.

Надлежащая производственная практика лекарственных средств (GMP)

4.Надлежащая производственная практика является частью системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье или спецификации на эту продукцию.

Надлежащая производственная практика связана как с изготовлением (технологическим процессом), так и с контролем качества.

Основные требования GMP:

а) все производственные процессы должны быть четко определены; их следует систематически пересматривать с учетом накопленного опыта; необходимо, чтобы была продемонстрирована возможность постоянно производить лекарственные средства требуемого качества в соответствии со спецификациями;

б) критические стадии производственного процесса и существенные изменения технологического процесса должны пройти валидацию;

в) должны быть в наличии все средства для GMP, включая:

• обученный персонал, имеющий необходимую квалификацию;

• соответствующие помещения и площади;

• необходимое оборудование и правильное его обслуживание;

• соответствующие сырье, материалы, средства упаковки и маркировки;

• утвержденные методические рекомендации и инструкции;

• процессы соответствующего хранения и транспортирования;

г) инструкции и методические рекомендации должны быть изложены в форме предписаний ясно и однозначно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

д) персонал должен быть обучен правильному выполнению методик и инструкций;

е) во время производства следует составлять протоколы рукописным способом и/или с использованием записывающего прибора, которые документально подтверждают, что действительно проведены все стадии, требуемые установленными методиками и инструкциями, а также что количество и качество продукции соответствуют запланированным нормам. Любые значительные отклонения должны быть полностью запротоколированы и исследованы;

ж) протоколы, на серию продукции включая дистрибуцию, должны давать возможность прослеживать производство каждой серии и сохраняться в понятной и доступной форме;

з) при дистрибуции (оптовой продаже) продукции сведен к минимуму риск снижения ее качества;

и) следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

к) рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества

5.Контроль качества - это та часть надлежащей производственной практики, которая включает в себя отбор проб, оформление спецификаций и проведение испытаний, а также процедуры организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск. Эти процессы гарантируют, что действительно проведены все необходимые и соответствующие испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

К контролю качества предъявляют следующие основные требования:

а) наличие необходимых помещений и оборудования, средств измерений, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также, при необходимости, для контроля окружающей среды в целях выполнения настоящих Правил;

б) отбор проб исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции осуществляется тем персоналом и теми методами, которые утверждены отделом контроля качества;

в) методы испытаний должны пройти валидацию;

г) должны быть составлены протоколы (рукописным способом и/или на электронном носителе), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Все критические отклонения полностью запротоколированы и исследованы;

д) в состав готовой продукции должны входить активные ингредиенты и вспомогательные вещества, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу; она должна иметь требуемую чистоту, правильно упакованы и маркированы;

е) оценка продукции должна включать обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных методик. Протоколы, составленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций;

ж) ни одна серия готовой продукции не может быть разрешена для продажи или поставки до того, как Уполномоченное лицо удостоверит ее соответствие требованиям регистрационного досье и лицензии на производство;

з) необходимо сохранять достаточное количество контрольных образцов исходного сырья и препаратов, которое позволяет проводить испытания продукции в процессе хранения (при необходимости); препарат следует хранить в окончательной упаковке, кроме исключительно больших упаковок.

Обзор качества продукции

6.Необходимо проводить регулярные периодические обзоры качества всех зарегистрированных лекарственных средств, в том числе препаратов, изготовляемых на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходное сырье, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции и чтобы установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры, как правило, следует осуществлять и документировать ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры; они должны включать, как минимум:

а) обзор исходного сырья и упаковочных материалов, используемых при производстве; особое внимание следует уделять исходному сырью и упаковочным материалам от новых поставщиков;

б) обзор критических точек контроля в процессе производства и контроля готовой продукции;

в) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;

г) обзор всех значительных отклонений или несоответствий, связанных с этим расследований, эффективности и результативности, принятых корректирующих и предупреждающих мер;

д) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

е) обзор поданных/утвержденных/отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на препараты только для экспорта, поданные в другие страны;

ж) обзор результатов программы контроля стабильности и каких-либо отрицательных тенденций;

з) обзор всех связанных с качеством возвратов, рекламаций и отзывов, а также проведенных на тот момент расследований;

и) обзор правильности предшествующих корректирующих мер в отношении производства или оборудования;

к) обзор пострегистрационных обязательств в случае получения новых регистрационных свидетельств или внесения изменений в регистрационные досье;

л) квалификационный статус соответствующего оборудования или технических средств, например, системы HVAC (нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха), систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;

м) обзор каких-либо контрактных соглашений, чтобы убедиться в том, что они обновлены.

Как производитель, так и владелец регистрационного свидетельства (если это не одно и то же лицо) должны оценивать результаты такого обзора и делать вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения ревалидации. Следует документировать причины для таких корректирующих действий.

Предпринимаемые корректирующие и предупреждающие действия должны быть проведены эффективно и в установленный срок. Следует разработать инструкции по контролю выполнения этих действий и оценке их результатов. Эффективность этих инструкций должна быть проверена в процессе самоинспекции.

При научном обосновании обзоры качества можно группировать по виду продукции, например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные препараты и т. д.

Если владелец регистрационного свидетельства не является производителем, должно быть техническое соглашение между сторонами, в котором установлены их соответствующие обязанности в отношении обзора качества. Уполномоченное лицо, которое несет ответственность за окончательную сертификацию серии, вместе с владельцем регистрационного свидетельства должно гарантировать, что обзор качества проводится своевременно и тщательно.

Управление риском для качества

7.Управление риском для качества является системным процессом для общей оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственных средств. Его можно использовать как перспективно, так и ретроспективно.

8.Управление риском для качества должно гарантировать, что:

- оценка риска для качества основывается на научных знаниях, опыте в отношении процесса и, в конечном счете, связана с защитой пациента;

- уровень усилий, формализма и документирования процесса управления риском для качества соответствует уровню риска.

Примеры процессов и применения управления риском для качества можно также найти в Приложении 20.

§ 2. Персонал

Принцип

1.Организация и функционирование соответствующей системы качества и надлежащее производство лекарственных средств зависят от людей. Поэтому необходимо достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, находящихся в сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник должен ясно понимать индивидуальную ответственность, которая должна быть документирована. Весь персонал должен знать принципы надлежащей производственной практики, которые касаются его деятельности, а также пройти первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

Общие требования

2.Производитель должен иметь необходимое количество сотрудников с нужной квалификацией и практическим опытом работы. Круг обязанностей любого сотрудника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить риск снижения качества.

3.У производителя должна быть организационная схема. Служащие на ответственных постах должны выполнять определенные обязанности, описанные в должностных инструкциях, и иметь соответствующие полномочия для их выполнения. Их служебные обязанности могут быть переданы назначенным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Круг обязанностей персонала должен охватывать все стороны надлежащей производственной практики, однако не должно быть необоснованного дублирования сфер ответственности.

Руководящий персонал

4.К руководящему персоналу относятся руководитель производства и руководитель отдела контроля качества; кроме того, к руководящему персоналу относят Уполномоченное(ые) лицо(а), если руководитель производства и/или руководитель отдела контроля качества не отвечает за обязанности, предусмотренные для Уполномоченного лица. Руководящий персонал, как правило, должен работать полный рабочий день. Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших организациях может возникнуть необходимость передать другим сотрудникам отдельные функции, перечисленные в пунктах 18, 19 и 20.

5.Уполномоченное лицо имеет следующие служебные обязанности:

а) Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия лекарственных средств, произведена и испытана/проверена в соответствии с действующим законодательством РУз и требованиями регистрационного досье;

б) Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая импортируемая серия АФИ и in-bulk продукции, обязательно прошла в РУз полный качественный и количественный анализ, по крайней мере, всех активных ингредиентов, а также все другие испытания и проверки, необходимые для гарантирования качества в соответствии с требованиями регистрационного досье;

в) Уполномоченное лицо должно зафиксировать в реестре или эквивалентном документе, предусмотренном для этой цели, как были проведены операции, а также удостоверить перед выдачей любого разрешения на выпуск, что каждая серия продукции произведена и/или испытана/проверена в соответствии с установленными требованиями. Этот документ необходимо хранить после окончания выполнения всех операций в течение не менее 5 лет и, при необходимости, предоставлять в распоряжение сотрудников компетентного уполномоченного органа.

Владелец лицензии на производство должен постоянно пользоваться услугами Уполномоченного(ых) лица (лиц). Его (их) обязанности могут быть переданы только другому Уполномоченному(ым) лицу(ам). Уполномоченные лица должны отвечать необходимым квалификационным требованиям.

6.Обязанности руководителя производственного отдела обычно заключаются в следующем:

а) обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии с утвержденной документацией для достижения необходимого качества;

б) утверждать инструкции, касающиеся производственных операций, и обеспечивать их строгое выполнение;

в) обеспечивать оценку и подписание производственных документов уполномоченным на это персоналом перед их передачей в отдел контроля качества;

г) контролировать состояние производственных помещений и оборудования;

д) обеспечивать проведение соответствующей валидации;

е) обеспечивать проведение необходимого первичного и периодически последующего обучения персонала своего отдела с учетом конкретных условий.

7.В обязанности руководителя отдела контроля качества обычно входит:

а) одобрять или отклонять (отбраковывать), если он считает это необходимым, исходное сырье, упаковочные материалы, а также промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

б) оценивать протоколы серий;

в) обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;

г) утверждать спецификации, инструкции по отбору проб, методы испытаний и другие методики по контролю качества;

д) утверждать кандидатуры аналитиков, привлекаемых к работе по контракту, и осуществлять за ними надзор;

е) контролировать состояние и обслуживание своего отдела, помещений и оборудования;

ж) обеспечивать проведение соответствующей валидации;

з) обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала своего отдела с учетом конкретных условий.

Другие обязанности персонала отдела контроля качества обобщены в разделе 6.

8.Руководители производственного отдела и отдела контроля качества обычно имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству. Эти обязанности могут заключаться в следующем:

- согласование письменных методик и других документов, включая исправления;

- надзор и контроль за окружающей средой на производстве;

- надзор за соблюдением гигиены труда на предприятии;

- валидация процессов;

- обучение;

- утверждение поставщиков исходного сырья и материалов и надзор за ними;

- утверждение производителей, выполняющих работы по контракту, и надзор за ними;

- определение условий хранения материалов и продукции, а также надзор за их соблюдением;

- хранение протоколов;

- надзор за соблюдением требований надлежащей производственной практики;

- инспектирование, исследование и взятие проб в целях проверки факторов, которые могут повлиять на качество продукции.

Обучение

9.Производитель должен обеспечить обучение персонала, служебные обязанности которого предполагают пребывание в производственных зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал, а также сотрудников, проводящих уборку), а также персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции.

10.Кроме основного обучения, включающего теорию и практику GMP, каждый принятый на работу сотрудник должен пройти обучение в соответствии с обязанностями, которые за ним закреплены. Следует также проводить последующее обучение, периодически оценивая его практическую эффективность. Должны иметься учебные программы, утвержденные соответственно либо руководителем производства, либо руководителем отдела контроля качества. Протоколы обучения следует сохранять.

11.Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где обрабатывают сильнодействующие, токсичные, инфицирующие или сенсибилизирующие вещества, должен пройти специальное обучение.

12.Предпочтительно, чтобы посетители или не прошедшие обучения сотрудники не допускались в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, то они должны предварительно пройти инструктаж, в частности, по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. За ними необходим тщательный надзор.

13.При обучении должны быть подробно обсуждены как концепция обеспечения качества, так и все меры, улучшающие ее понимание и осуществление.

Гигиенические требования к персоналу

14.Должны быть составлены детальные программы по гигиене труда, адаптированные к различным нуждам внутри предприятия. Они должны содержать методики, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и одежды персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, должен понимать и точно соблюдать эти методики. Руководящий персонал должен содействовать развитию программ по гигиене труда, которые следует широко обсуждать при обучении.

15.Каждый поступающий на работу должен пройти медицинский осмотр. Производитель несет ответственность за наличие инструкций, в соответствии с которыми обеспечивается его информирование о таком состоянии здоровья сотрудников, которое может повлиять на качество продукции. После первого медицинского осмотра последующие проводятся периодически, а также в тех случаях, когда это необходимо для работы или здоровья персонала.

16.Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.

17.Каждое лицо, входящее в производственные зоны, должно носить защитную одежду, соответствующую выполняемым им операциям.

18.Должно быть запрещено есть, пить, жевать или курить, а также хранить еду, напитки, табачные изделия или личные лекарственные средства в производственных зонах и зонах хранения. Должны быть запрещены все нарушающие гигиенические требования действия внутри производственных зон или в любой другой зоне, если они могут неблагоприятно повлиять на продукцию.

19.Следует избегать прямого контакта между руками оператора и открытой продукцией, а также любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.

20.Персонал должен быть обучен правилам применения средств для мытья рук.

21.Любые специфические требования к производству особых групп продукции, например, стерильных препаратов, отражены в приложениях.

§ 3. Помещения и оборудование

Принцип

1.Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, конструировать, приспосабливать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и вообще любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

Помещения

Общие требования

2.Окружающая среда помещений, учитывая все меры по защите производства, должна представлять минимальный риск в плане контаминации материалов или продукции.

3.Помещения следует бережно эксплуатировать и обслуживать, гарантируя, что ремонт и эксплуатация не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения следует убирать и дезинфицировать в соответствии с подробными письменными методиками.

4.Освещение, температура, влажность и вентиляция должны быть соответствующими и не оказывать неблагоприятного воздействия (прямого или косвенного) ни на лекарственные средства во время их производства и хранения, ни на точность функционирования оборудования.

5.Помещения должны быть спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечивать максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных.

6.Должны быть приняты меры, предотвращающие вход в помещения посторонних лиц. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

Производственная зона

7.Для изготовления определенных лекарственных средств, таких как сильно сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), должны быть отдельные, предназначенные только для этого технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.) для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестной контаминации. Изготовление некоторой другой продукции, такой как определенные антибиотики, гормоны, цитотоксины, сильнодействующие лекарства и продукция немедицинского назначения, не следует осуществлять с помощью одних и тех же средств. Для такой продукции в исключительных случаях может быть применен принцип производства, основанный на проведении кампаний, с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация. Запрещается производство ядов технического назначения, таких как пестициды и гербициды, в помещениях, используемых для производства лекарственных средств.

8.Предпочтительно, чтобы планировка помещений была проведена в соответствии с логической последовательностью операций производственного процесса и требуемыми уровнями чистоты.

9.Чтобы свести к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, избежать перекрестной контаминации и минимизировать риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле, должно быть соответствующее рабочее пространство и пространство для хранения в процессе производства, позволяющее упорядоченно и в логичной последовательности разместить оборудование и материалы.

10.Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию окружающей среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, а также легко и эффективно очищаться и при необходимости дезинфицироваться; от них не должны отделяться частицы.

11.Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих очистку. По возможности, доступ к ним для обслуживания должен быть вне производственных зон.

12.Стоки должны быть соответствующих размеров и оборудованы для предотвращения обратного потока. По возможности, следует избегать открытых сливных желобов; если они необходимы, то должны быть неглубокими для облегчения очистки и дезинфекции.

13.Производственные зоны следует эффективно вентилировать; в них должны быть средства для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию), соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и внешней окружающей среде.

14.Взвешивание исходного сырья обычно следует осуществлять в отдельной, предназначенной для этого помещении.

15.В тех случаях, когда происходит образование пыли (например, во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции), должны быть предприняты специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки.

16.Помещения для упаковки лекарственных средств должны быть специально спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.

17.Производственные зоны должны быть хорошо освещены особенно там, где проводится визуальный контроль.

18.Контроль в процессе производства можно проводить в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.

Складские зоны

19.Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, не расфасованной и готовой продукции, а также препаратов, находящихся в карантине, разрешенных для выпуска, отбракованных, возвращенных или отозванных.

20.Складские зоны должны быть спроектированы или приспособлены для обеспечения надлежащих условий хранения (GSP). В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то их следует обеспечивать, проверять и контролировать.

21.В местах приемки и отправки должна быть обеспечена защита материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы тару с поступающей продукцией перед складированием при необходимости можно было очищать.

22.Если карантин обеспечивается только хранением продукции в отдельных зонах, то такие зоны должны быть ясно маркированы, а доступ туда разрешен только уполномоченному на это персоналу. Любая система, применяющаяся вместо физического карантина, должна обеспечивать равноценную безопасность.

23.Обычно должна быть отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

24.Для хранения отбракованных, отозванных или возвращенных материалов или продукции должны быть предусмотрены отдельные физически изолированные зоны.

25.Сильнодействующие материалы или сильнодействующую продукцию следует хранить в безопасных и защищенных зонах.

26.Поскольку печатные упаковочные материалы считаются критическими для качества лекарственного средства, следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению этих материалов.

Зоны контроля качества

27.Как правило, лаборатории по контролю качества должны быть отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических препаратов, а также радиоизотопов, которые должны быть также отделены и друг от друга.

28.Контрольные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать проводимым в них операциям. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они должны быть достаточно просторными. Необходимо выделить соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и протоколов.

29.Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электрических помех, вибрации, влажности и т.д., могут использоваться отдельные помещения.

30.В лабораториях, где обращаются со специфическими АФИ, такими как биологические и радиоактивные образцы, необходимо установить специальные требования.

Вспомогательные зоны

31.Помещения отдыха и столовые должны быть отделены от других зон.

32.Средства для смены одежды, а также для умывания и туалета должны быть легкодоступны и соизмеримы с числом пользователей. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами.

33.Мастерские, по возможности, должны быть отделены от производственных зон. Если запасные части и инструменты хранятся в производственной зоне, то их следует содержать в предусмотренных для этого помещениях или местах.

34.Помещения, в которых содержатся животные, должны быть хорошо изолированы от других зон, иметь отдельный вход (доступ к животным) и отдельные системы обработки воздуха.

Оборудование

35.Производственное оборудование следует проектировать, размещать и обслуживать таким образом, чтобы оно соответствовало своему назначению.

36.Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять опасности для качества продукции.

37.Производственное оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку следует проводить в соответствии с подробными письменными методиками; оборудование следует хранить только в чистом и сухом состоянии.

38.Оборудование (инвентарь), применяемое для мытья и очистки, следует выбирать и использовать так, чтобы оно не стало источником контаминации.

39.Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допустить риска ошибок или контаминации.

40.Производственное оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло влиять на качество продукции и создавать, таким образом, какую-либо опасность.

41.Для производственных и контрольных операций должны иметься в распоряжении весы и оборудование для измерений с соответствующими диапазоном и точностью.

42.Средства измерений, весы, записывающие и контрольные приборы через определенные промежутки времени следует калибровать и проверять соответствующими методами. Необходимо вести и сохранять протоколы таких испытаний.

43.Стационарные трубопроводы должны быть четко маркированы с указанием их содержимого; при необходимости должно быть обозначено направление потока.

44.Трубопроводы для дистиллированной, деионизированной и при необходимости другой воды (воды очищенной, воды для инъекций) следует подвергать санитарной обработке в соответствии с письменными методиками, в которых подробно изложены установленные пределы микробной контаминации и меры, которые необходимо предпринимать.

45.Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или, по крайней мере, ясно промаркировано как таковое.

§ 4. Документация

Принцип

46.Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества. Ясно написанная документация предотвращает ошибки, возникающие вследствие устного общения, и позволяет проследить историю серии. Необходимо, чтобы спецификации, производственные рецептуры и инструкции, методики и протоколы не содержали ошибок и были в наличии в письменном виде. Первостепенную важность имеет четкость документов.

Общие требования

47.Спецификации подробно описывают требования, которым должны соответствовать используемые или получаемые во время производства продукция или материалы. Они служат основой для оценки качества.

Производственные рецептуры, технологические инструкции и инструкции по упаковке содержат сведения обо всем используемом исходном сырье и устанавливают все технологические процессы и операции по упаковке.

Инструкции (стандартные операционныепроцедуры - СОП) дают указания для выполнения определенных операций, например: очистки, переодевания, контроля окружающей среды, отбора проб, испытаний, эксплуатации оборудования.

Протоколы документально подтверждают историю (прослеживаемость) каждой серии продукции, включая ее дистрибуцию, а также все другие относящиеся к делу обстоятельства, касающиеся качества готовой продукции.

48.Документы должны быть тщательно разработаны, подготовлены, пересмотрены и распространены в соответствие с требованиями настоящих Правил.

49.Документы должны быть утверждены, подписаны и датированы соответствующими и уполномоченными на это лицами.

50.Содержание документов должно быть однозначным; должны быть ясно изложены их название, тип и назначение. Расположение документов должно быть упорядоченным, чтобы легко можно было провести их контроль. Копии документов должны быть ясными и разборчивыми. Копирование рабочих документов с оригинала не должно приводить ни к каким ошибкам, вносимым в процессе копирования.

51.Документы следует регулярно пересматривать и поддерживать в соответствии с современными требованиями. Если документ был пересмотрен, то должны быть проведены мероприятия, предотвращающие ошибочное применение утративших силу документов.

52.Необходимо, чтобы документация не была рукописной; однако если в документы (например, бланки) предусмотрено внесение данных, то это может быть сделано рукописным способом ясно и четко так, чтобы записи нельзя было стереть. Для таких записей должно быть достаточно места.

53.Любое изменение, вносимое в документ, должно быть подтверждено подписью и датировано; изменение должно позволять прочтение первоначальной информации. При необходимости должна быть запротоколирована причина изменения.

54.Протоколы следует составлять и комплектовать во время каждого предпринимаемого действия и таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных средств. Их следует хранить, по крайней мере, один год после истечения срока годности готовой продукции.

55.Данные могут быть записаны с помощью электронной системы обработки данных, фотографических или других надежных средств. При этом требуется иметь подробные методики в отношении используемой системы, а точность записей проверять. Если документация ведется с помощью электронной системы обработки данных, то только уполномоченные на это лица могут вводить данные в компьютер или изменять их; изменение и удаление информации следует протоколировать; доступ к информации должен быть защищен паролями или другими средствами. Результаты введения критических данных должны находиться под независимым контролем. Протоколы серии, хранящиеся в электронной памяти, должны быть защищены путем создания копий на любом виде носителя, распечатки на бумаге или другим способом. Очень важно, чтобы во время хранения информация была легкодоступна.

Требуемая документация

Спецификации

1.Необходимо иметь в наличии соответствующим образом санкционированные и датированные спецификации на исходное сырье, упаковочные материалы и готовую продукцию, а при необходимости - спецификации на промежуточную и не расфасованную продукцию.

Спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы

2.Спецификации на исходное сырье и первичные и/или печатные упаковочные материалы должны содержать, если это применимо:

а) описание сырья или материалов, включающее:

- наименование и/или внутренний код;

- ссылку на фармакопейную статью или другую НД;

- названия утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя продукции;

- образец печатных материалов;

б) указания по отбору проб и проведению испытаний или ссылку на методики;

в) требования к качественному и количественному определению с указанием допустимых пределов;

г) условия хранения и меры предосторожности;

д) срок годности или максимальный период хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и не расфасованную продукцию

3.Должны быть в наличии спецификации на промежуточную и не расфасованную продукцию, если ее закупают либо сбывают, или если данные о промежуточной продукции используют для оценки готовой продукции. Эти спецификации соответственно должны быть подобны либо спецификациям на исходное сырье, либо на готовую продукцию.

Спецификации на готовую продукцию

4.Спецификации на готовую продукцию должны содержать:

а) наименование лекарственных средств и код, где это применимо;

б) состав или ссылку на него;

в) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке и маркировке;

г) указания по отбору проб и проведению испытаний или ссылку на методики;

д) качественное и количественное определению с указанием допустимых пределов показателей;

е) условия хранения и любые особые меры предосторожности при обращении, когда это необходимо;

ж) срок годности.

Производственная рецептура и технологические инструкции

5.На каждый производимый препарат и каждый объем серии необходимо иметь производственную рецептуру и технологические инструкции, которые должны быть официально утверждены. Допускается объединять производственную рецептуру и технологические инструкции в один документ.

6.Производственная рецептура должна содержать:

а) наименование продукции со ссылкой на код продукции в соответствии с ее спецификацией;

б) описание лекарственной формы, дозировка препарата и размера серии;

в) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого; также должно быть указано любое вещество, которое может исчезнуть в ходе технологического процесса;

г) данные об ожидаемом выходе готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующей промежуточной продукции, где это возможно.

7.Технологические инструкции должны содержать:

а) данные о месте ведения процесса и основном применяемом оборудовании;

б) методы или ссылки на методы, используемые для подготовки наиболее необходимого оборудования (например: очистка, монтаж, калибровка, стерилизация);

в) технологические инструкции, подробно описывающие каждое действие (например: проверку сырья, предварительную обработку, порядок загрузки сырья, время смешивания, температурные режимы);

г) инструкции по любому контролю в процессе производства с указанием предельных значений;

д) при необходимости, требования к хранению нерасфасованной продукции, включая тару, маркировку и специальные условия хранения, где это требуется;

е) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

8.Для каждого препарата, размера и типа упаковки следует иметь официально утвержденные инструкции по упаковке. Как правило, они должны включать следующие сведения или содержать ссылки на них:

а) наименование препарата;

б) описание его лекарственной формы и дозировки, где это необходимо;

в) количество препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, массе или объеме;

г) полный перечень всех упаковочных материалов, требуемых для серии, включая количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

д) при необходимости, образец или копию соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, на которых показано, куда ставить номер серии и срок годности продукции;

е) подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, включая тщательную проверку зоны и оборудования для того, чтобы удостовериться в очистке линии перед началом работы;

ж) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

з) подробное описание контроля в процессе производства с инструкциями по отбору проб и допустимыми предельными значениями.

Протоколы производства серий

9.На каждую изготовленную серию следует сохранять протокол производства серии. Он должен быть основан на соответствующих частях утвержденных документов: производственной рецептуры и технологических инструкций. Способ подготовки этих протоколов должен быть таким, чтобы можно было избежать ошибок при копировании. Протокол должен содержать номер изготовленной серии.

Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и запротоколировать, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не требующихся для планируемого процесса, и что оборудование является чистым и готовым к эксплуатации.

В ходе технологического процесса во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована; по завершении операций протокол должен быть согласован, датирован и подписан лицом, ответственным за технологический процесс, и содержать следующую информацию:

а) наименование продукции;

б) даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий (операций);

в) фамилию лица, ответственного за каждую стадию технологического процесса;

г) фамилию оператора различных важных этапов технологического процесса и при необходимости лица, проверившего каждую из этих операций (например, взвешивание);

д) номер серии и/или номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество каждого исходного сырья (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного сырья);

е) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или происшествии, а также о важнейшем использованном оборудовании;

ж) протоколы контроля в процессе производства и фамилию лица (лиц), выполнившего(их) их, а также полученные результаты;

з) выход продукции на различных стадиях производства;

и) подробные сведения об особых проблемах; подписанное разрешение на любое отклонение от производственной рецептуры и технологических инструкций.

Протоколы упаковки серий

10.На каждую произведенную серию или часть серии следует сохранять протокол упаковки серии. Он должен основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке, а способ подготовки этих протоколов должен быть таким, чтобы можно было избежать ошибок при копировании. Необходимо, чтобы в протоколе были указаны номер серии и количество нерасфасованной продукции, которое должно быть упаковано, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции, которое будет получено.

Перед началом любой операции по упаковке необходимо проверить и запротоколировать, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не требующихся для планируемых операций по упаковке, и что оборудование является чистым и готовым к эксплуатации.

Во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована; по завершении операций протокол должен быть согласован, датирован и подписан лицом, ответственным за операции по упаковке, и содержать следующую информацию:

а) наименование продукции;

б) дату (даты) и время операций по упаковке;

в) фамилию ответственного лица, осуществляющего операцию по упаковке;

г) фамилии операторов различных важных этапов;

д) протоколы проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты производственного контроля;

е) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

ж) при возможности, образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы, демонстрирующие нумерацию серии, нанесение срока годности и любых дополнительных печатных надписей;

з) подробные сведения об особых проблемах или необычных происшествиях; подписанное разрешение на любое отклонение от производственной рецептуры и инструкций по упаковке;

и) количества и ссылку на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество полученной продукции для того, чтобы составить соответствующий баланс.

Методики и протоколы

Получение

11.На получение каждой поставки каждого исходного сырья, а также первичного и печатного упаковочного материала должны быть письменные методики и протоколы.

12.Протоколы получения должны содержать:

а) наименование материала на накладной и на таре;

б) внутризаводское наименование и/или код материала (если оно отличается от наименования по пункту (а);

в) дату получения;

г) наименование поставщика и, если это возможно, производителя;

д) номер серии производителя или справочный номер;

е) общее количество и число полученных единиц упаковок;

ж) номер серии, присвоенный после получения;

и) любые примечания, относящиеся к делу (например, по состоянию

тары).

13.Следует иметь письменные методики по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходного сырья, упаковочных материалов и, если необходимо, других материалов.

Отбор проб

14.Следует иметь письменные методики для отбора проб, содержащие сведения о лице(ах), уполномоченных брать пробы, об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества (см. пункт 189).

Проведение испытаний

15.Следует иметь письменные методики для испытания материалов и продукции на различных стадиях производства, описывающие методы и используемое оборудование. Проведенные испытания должны быть запротоколированы (см. пункт 193).

Прочее

16.Должны быть в наличии письменные методики, устанавливающие порядок разрешения и отклонения материалов и продукции, в частности, выдачи Уполномоченным(и) лицом(ами) разрешения на выпуск готовой продукции для продажи в соответствии с требованиями, изложенными в пункте 17.

17.Следует вести и сохранять протоколы дистрибуции каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии, если в этом возникнет необходимость (см. раздел 8).

18.Необходимо иметь письменные методики и относящиеся к ним протоколы предпринятых действий или сделанных заключений по:

- валидации;

- монтажу и калибровке оборудования;

- техническому обслуживанию, очистке и санитарной обработке;

- вопросам персонала, включая обучение, переодевание и гигиенические требования;

- контролю окружающей среды;

- борьбе с паразитами, вредными насекомыми и животными;

- рекламациям;

- отзывам;

- возвратам.

19.Для особо важных единиц производственного и контрольного оборудования должны быть в наличии ясные методики по эксплуатации.

20.Для наиболее важного или критического оборудования следует вести журналы, протоколируя в них при необходимости все работы по валидации, калибровке, техническому обслуживанию, очистке и ремонту с указанием даты и лиц, выполнивших эти работы.

21.В журналах также следует регистрировать в хронологическом порядке использование наиболее важного или критического оборудования и зоны, где обрабатывалась продукция.

§ 5. Технологический процесс

Принцип

22.Операции технологического процесса должны осуществляться по четко установленным методикам. Они должны отвечать принципам надлежащей производственной практики в целях получения продукции требуемого качества и быть в соответствии с лицензией на производство и регистрационным досье, которые к ним относятся.

Общие требования

23.Технологический процесс должен осуществляться и контролироваться квалифицированным персоналом.

24.Любые действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как получение и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, обработка, упаковка и дистрибуция, следует осуществлять в соответствии с письменными методиками или инструкциями и при необходимости протоколировать.

25.Все поступающие материалы необходимо проверять, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Контейнеры (тара) при необходимости должны быть очищены и маркированы с указанием требуемой информации.

26.Повреждения контейнеров (тары) и любые другие причины, которые могли бы неблагоприятно повлиять на качество материала, должны быть исследованы, запротоколированы, а информация о них доложена в отдел контроля качества.

27.Поступающие материалы и готовую продукцию немедленно после получения или обработки вплоть до выдачи разрешения на использование или распределение (дистрибуцию) следует содержать в карантине с помощью раздельного хранения или соответствующих административных мероприятий.

28.Если закупается промежуточная и не расфасованная продукция, то с ней при получении следует обращаться как с исходным сырьем.

29.Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, и в определенном порядке для обеспечения разделения по сериям и оборачиваемости складского запаса.

30.Необходимо проводить проверки выходов и сопоставление количеств, чтобы гарантировать, что нет отклонений, превышающих допустимые пределы.

31.Работы с различной продукцией не следует осуществлять одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

32.На каждой стадии обработки продукцию и материалы необходимо защищать от микробной и другой контаминации.

33.При работе с сухими веществами и продукцией необходимо предпринять особые меры предосторожности в целях предотвращения образования и распространения пыли. Это особенно важно при обращении с сильнодействующими или сенсибилизирующими веществами.

34.В течение всего времени обработки все используемые материалы, контейнеры для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и при необходимости помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием обрабатываемой продукции или вещества, а также их активности (если это необходимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса.

35.Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть ясными, однозначными, а их форма должна соответствовать принятой на предприятии. Часто полезно в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например: в карантине, принято, отбраковано, чистое и др.) использовать различные цвета.

36.Должны быть проведены проверки, гарантирующие надлежащее соединение трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

37.Насколько это возможно, следует избегать любого отклонения от инструкций или методик. Если произошло отклонение от них, то оно должно быть письменно санкционировано компетентным лицом с привлечением при необходимости отдела контроля качества.

38.Доступ в производственные помещения должен быть разрешен только уполномоченному на это персоналу.

39.Как правило, следует избегать изготовления продукции немедицинского назначения в зонах и с помощью оборудования, предназначенных для производства лекарственных средств.

Предотвращение перекрестной контаминации при ведении технологического процесса

40.Должна быть исключена контаминация исходного сырья или продукции другим сырьем или продукцией. Этот риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или микроорганизмов, в результате обработки материалов и продукции, вследствие наличия остатков в оборудовании, а также при ношении технологической одежды. Степень риска меняется в зависимости от типа загрязняющего материала и загрязняемой продукции. К наиболее опасным загрязняющим материалам относятся сильно сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитостатики и другие сильнодействующие вещества. Наиболее опасной является контаминация препаратов, предназначенных для инъекций, а также препаратов, принимаемых в больших дозах и/или длительное время.

41.Перекрестную контаминацию следует предотвращать с помощью соответствующих технических или организационных мероприятий, например:

а) изготовление в отдельных зонах (требуется для такой продукции, как пенициллины, живые вакцины, препараты, содержащие живые бактерии, и для некоторых других биологических препаратов) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

б) обеспечение подходящими воздушными шлюзами и вытяжными устройствами;

в) сведение к минимуму риска контаминации, возникающего вследствие рециркуляции или повторного поступления необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

г) хранение защитной одежды внутри зон, где обрабатывается продукция, создающая особенно большой риск перекрестной контаминации;

д) применение методик очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование обычно является источником перекрестной контаминации;

е) использование в производстве «закрытых систем»;

ж) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

42.Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными методиками.

Валидация

43.Мероприятия по валидации должны способствовать надлежащей производственной практике; их следует проводить в соответствии с установленными методиками. Полученные результаты и выводы должны быть оформлены документально.

44.При введении нового промышленного регламента или нового метода производства, необходимо доказать их пригодность для рутинного (серийного) производства. Должно быть доказано, что установленный процесс при использовании специфицированных веществ и оборудования позволяет постоянно получать продукцию требуемого качества.

45.Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или материалов, которое может повлиять на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию.

46.Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить критическую ревалидацию технологических процессов и методик.

Исходное сырье

135.Закупка исходного сырья является важной операцией, в которую должен быть вовлечен персонал, располагающий подробными и полными сведениями о поставщиках.

136.Исходное сырье следует закупать только у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, если это возможно, непосредственно у производителя. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем на исходное сырье, были обсуждены с поставщиками. Полезно, чтобы все аспекты производства и контроля исходного сырья в отношении требований к обращению, маркировке, упаковке, а также рекламаций и методик отклонения были обсуждены между производителем и поставщиком.

137.В каждой поставке контейнеры следует контролировать на целость упаковки и пломб, а также на соответствие между сведениями, указанными в накладной и на этикетках поставщика.

138.Если одна поставка сырья состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование.

139.Находящееся в складской зоне исходное сырье должно быть соответствующим образом маркировано (см. п. 123). Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию:

- наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;

- номер серии, присвоенный при получении;

- статус содержимого,где применимо (например: в карантине, на испытании, разрешено, отбраковано);

- срок годности или дату, после которой требуется повторный контроль, где применимо.

Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю вышеуказанную информацию в маркировке не обязательно.

140.С помощью соответствующих методик и мероприятий должна быть гарантирована подлинность содержимого каждой тары с исходным сырьем. Тара из которой были отобраны пробы, должна быть промаркирована (см. п. 189).

141.Следует использовать только то исходное сырье, которое разрешено отделом контроля качества и срок годности которого еще не истек.

142.Исходное сырье должны выдавать только назначенные лица в соответствии с документальнооформленной методикой (СОП), чтобы гарантировать, что нужное сырье точно отвешено или отмерено в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

143.Необходимо осуществлять независимую проверку каждого выданного вещества, а также его массы или объема; эта проверка должна быть запротоколирована.

144.Вещества, выданные для каждой серии, должны храниться рядом и быть отчетливо маркированы как таковые. Возможно использование для изготовления одной серии лекарственных средств АФИ разных серий от одного производителя.

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

145.Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование являются чистыми и свободными от любого исходного сырья, продукции, остатков продукции или документации, не требующихся для запланированной операции.

146.Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в соответствующих условиях.

147.Критические процессы должны пройти валидацию (см. пункты 131-134).

148.Должен быть проведен и запротоколирован весь необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.

149.Любое значительное отклонение от ожидаемого выхода должно быть запротоколировано и исследовано.

Упаковочные материалы

150.Закупке и контролю первичного и печатного упаковочного материала, а также обращению с ним следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

151.Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в достаточно безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы следует хранить и транспортировать раздельно в закрытой таре для предотвращения перепутывания. Упаковочные материалы следует выдавать для использования только уполномоченному на это персоналу в соответствии с утвержденной и документированной методикой.

152.Каждой поставке или серии печатного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен специальный номер или идентификационный знак.

153.Просроченный или непригодный к употреблению первичный или печатный упаковочный материал необходимо уничтожить, а факт уничтожения запротоколировать.

Операции по упаковке

135.При составлении планов операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Различную продукцию не следует упаковывать в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

136.Перед началом операций по упаковке должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и свободными от любых использовавшихся ранее препаратов, материалов или документов, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует осуществлять согласно соответствующему контрольному перечню в соответствии с утвержденными процедурами.

137.Наименование и номер серии обрабатываемой продукции должны быть наглядно показаны на каждом упаковочном месте или линии.

138.Все используемые упаковочные материалы и продукция должны быть проверены при поставке в отделение упаковки в отношении количества, идентичности и соответствия инструкциям по упаковке.

139.Упаковки, подготовленные для фасовки, должны быть чистыми. Следует уделить внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и кусочки металла.

140.Как правило, этикетирование следует осуществлять как можно более быстро после фасовки и укупорки. Если это не происходит, необходимо применять соответствующие меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочного этикетирования.

141.Правильность выполнения любой операции штампования (например, номеров серий, дат истечения срока годности), осуществляемой либо как отдельная технологическая операция, либо выполняемой в процессе упаковки, должна быть проверена и запротоколирована. Следует уделять внимание штампованию вручную, которое необходимо регулярно перепроверять.

142.Особую осторожность следует соблюдать при использовании разрезанных этикеток, а также когда штампование осуществляется вне упаковочной линии. Обычно этикетки в рулоне предпочтительнее разрезанных этикеток в плане предотвращения перепутывания.

143.Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

144.Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света и стиранию.

145.Контроль продукции на линии во время упаковки должен включать, по крайней мере, проверку следующего:

а) общего внешнего вида упаковок;

б) комплектности упаковок;

в) использованы ли соответствующие виды продукции и упаковочных материалов;

г) правильности любого штампования;

д) правильности функционирования контрольных устройств на линии.

Образцы, отобранные с упаковочной линии, не следует возвращать обратно.

146.Если при упаковке продукции произошли непредвиденные события, то такая продукция может быть снова возвращена в процесс после проведения специальной проверки и проведения расследования, а также по разрешению уполномоченного на это персонала. Следует сохранить подробный протокол этой операции.

147.При существенном или необычномрасхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.

148.После завершения операции по упаковке весь неиспользованный упаковочный материал с нанесенным номером серии следует уничтожить, а факт уничтожения запротоколировать. Возвращение на склад материалов, на которых не проставлен код (номер серии), следует проводить в соответствии с документированной методикой.

Готовая продукция

149.Готовую продукцию до выдачи окончательного разрешения на ее выпуск следует содержать в карантине в условиях, установленных производителем.

150.Оценка готовой продукции и документации, необходимая перед выдачей разрешения на выпуск продукции для продажи, описана в разделе6 («Контроль качества»).

151.После выдачи разрешения на выпуск готовую продукцию следует хранить как пригодный для использования запас в условиях, установленных производителем.

Отбракованные, регенерированные и возвращенные материалы

152.Отбракованные материалы и продукцию следует четко маркировать как таковые и хранить отдельно в зонах с ограниченным доступом. Их необходимо либо возвращать поставщикам, либо по возможности перерабатывать, либо уничтожать. Любое из предпринятых действий должно быть разрешено и запротоколировано уполномоченным на это персоналом.

153.Переработка отбракованной продукции может проводиться в исключительных случаях. Это разрешается только, если качество готовой продукции не ухудшается, если соблюдаются спецификации и если переработка осуществляется в соответствии с установленной и санкционированной методикой после оценки существующего риска. Протокол переработки следует сохранять.

154.Введение всей серии или части предыдущих серий требуемого качества в серию такой же продукции на определенной стадии производства должно быть заранее санкционировано. Такое введение следует осуществлять в соответствии с установленной методикой после оценки возникающего риска, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по такому введению следует протоколировать.

155.Необходимость дополнительных испытаний любой готовой продукции, которая была переработана или в которую была включена регенерированная продукция, должна быть определена отделом контроля качества.

156.Продукция, возвращенная из продажи и вышедшая из-под контроля производителя, должна быть уничтожена за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным; вопрос о ее возвращении в продажу, перемаркировке или включении в последующую серию может быть рассмотрен только после критической оценки отделом контроля качества, проведенной в соответствии с письменной методикой. При такой оценке должны быть приняты во внимание тип (природа) продукции, особые требования к условиям хранения, ее состояние и история, а также время, прошедшее с момента выпуска. При возникновении любого сомнения в отношении качества продукции не может рассматриваться вопрос о ее повторном выпуске или использовании, хотя возможно проведение основательной химической переработки для регенерации активного ингредиента. Любое предпринятое действие следует соответствующим образом протоколировать.

§ 6. Контроль качества

Принцип

157.Контроль качества имеет отношение к отбору проб, спецификациям и проведению испытаний, он также распространяется на процедурыорганизации, документирования и выдачи разрешений, которые гарантируют, проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, а продукция - для продажи или поставки прежде, чем их качество было признано удовлетворительным.

Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы отдела контроля качества считается его независимость от производственного отдела.

Общие требования

158.Каждый лицензиат, получивший лицензию на производство должен иметь отдел контроля качества. Этот отдел должен быть независимым от других отделов и находиться под руководством лица, имеющего соответствующую квалификацию и опыт, в распоряжении которого находится одна или несколько контрольных лабораторий. Необходимо иметь в наличии достаточные ресурсы, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно и надежно.

159.Основные обязанности руководителя отдела контроля качества обобщены в разделе 2. Отдел контроля качества в целом может иметь также и другие обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех методик по контролю качества, хранение контрольных образцов материалов и препаратов, обеспечение правильной маркировки упаковок с материалами и препаратами, наблюдение за стабильностью продукции, участие в расследовании рекламаций в отношении качества продукции и т.д. Все эти операции следует осуществлять в соответствии с документированнқми методиками и при необходимости их результаты протоколируются.

160.Оценка готовой продукции должна охватывать все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию по упаковке), соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной готовой упаковки.

161.Персонал отдела контроля качества должен иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и исследований.

Надлежащая лабораторная практика контроля качества

162.Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны отвечать общим и специфическим требованиям к зонам контроля качества, приведенным в разделе 3.

163.Персонал, помещения и оборудование в лабораториях должны соответствовать задачам, обусловленным характером и масштабами производственных операций. Использование сторонних лабораторий в соответствии с принципами, подробно изложенными в разделе 7 («Производство и анализ по контракту»), может допускаться по особым причинам, но это должно быть отражено в протоколах контроля качества.

Документация

164.Лабораторная документация должна соответствовать принципам, изложенным в разделе 4. Основная часть этой документации имеет отношение к контролю качества, и в распоряжении отдела контроля качества должна находиться документация следующих категорий:

- спецификации;

- методики отбора проб;

- методики проведения испытаний и протоколы (включая аналитические рабочие листки и/или лабораторные журналы);

- аналитические отчеты и/или сертификаты;

- данные контроля производственной среды (воздух, вода и др. факторы среды), если они требуются;

- при необходимости протоколы валидации методов испытания;

- методики и протоколы калибровки приборов и технического обслуживания оборудования.

165.Любую документацию по контролю качества, относящуюся к протоколу серии, следует хранить один год после истечения срока годности серии и, по крайней мере, пять лет после утверждения Уполномоченным лицом в установленном порядке.

166.Для некоторых видов данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов, результатов контроля среды и др.) рекомендуется составлять протоколы способом, позволяющим оценить тенденцию.

167.В дополнение к информации, являющейся частью протокола серии, должны сохраняться и быть легко доступны другие первичные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и/или протоколы.

Отбор проб

168.Взятие пробы следует осуществлять в соответствии с утвержденными документированными методиками, которые определяют:

а) способ отбора пробы;

б) используемое оборудование;

в) количество пробы, которое должно быть отобрано;

г) инструкции по любому требуемому разделению пробы;

д) тип и состояние тары, используемой для пробы;

е) идентификацию тары с отобранными пробами;

ж) любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ;

з) условия хранения;

и) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

169.Переданные для испытаний контрольные образцы должны быть репрезентативны для серии материала или препарата, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания).

170.Тара для проб должна быть снабжена этикеткой с указанием содержимого, номера серии, даты отбора пробы, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы.

171.Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в Приложении 19.

Проведение испытаний

172.Аналитические методы должны пройти валидацию. Все операции по проведению испытаний, описанных в соответствующей документации регистрационного досье, следует проводить в соответствии с утвержденными методами.

173.Полученные результаты следует протоколировать и проверять, чтобы убедиться в их соответствии друг другу. Все вычисления необходимо тщательно проверять.

174.Выполненные испытания следует протоколировать; протоколы должны содержать, по крайней мере, следующие данные:

а) наименование материала или препарата и при необходимости лекарственной формы;

б) номер серии и при необходимости название производителя и/или поставщика;

в) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;

г) результаты испытания, включая наблюдения и вычисления, и ссылку на все сертификаты анализов;

д) даты проведения испытаний;

е) фамилии лиц, выполнивших испытания;

ж) фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и вычисления, при необходимости;

з) четкое заключение о выдаче разрешения или об отклонении (или решение о другом статусе) и датированная подпись назначенного ответственного лица.

175.Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методами, утвержденными отделом контроля качества, а его результаты - протоколировать.

176.Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их следует готовить в соответствии с документированными инструкциями.

177.Лабораторные реактивы, предназначенные для длительного использования, должны быть маркированы с указанием даты приготовления и подписью лица, приготовившего их. На этикетках должны быть указаны сроки годности нестабильных реактивов и питательных сред, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний коэффициент поправки.

178.При необходимости, на емкости следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов). Необходимо соблюдать инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и/или иного испытания.

179.Животных, используемых для проведения испытаний компонентов, материалов или препаратов, следует при необходимости содержать в карантине, перед работой с ними. Животных требуется содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные должны быть идентифицированы; необходимо вести соответствующие протоколы, отражающие историю их использования.

Программа текущего испытания стабильности

180.После размещения на рынке стабильность лекарственного средства следует контролировать согласно соответствующей программе, действующей на постоянной основе, которая позволит выявить любую проблему со стабильностью препарата данного состава в торговой упаковке (например, изменения уровней примесей или профиля растворения).

181.Цель программы дальнейшего изучения стабильности состоит в том, чтобы контролировать продукцию в течение всего срока ее годности и определить, что препарат при хранении в указанных в маркировке условиях остается (и можно предполагать, что останется) соответствующим спецификациям.

182.Эта программа, главным образом, касается лекарственного средства в упаковке, предназначенной для продажи, однако также следует уделять внимание включению в программу испытания стабильности нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и/или перед передачей с производственного участка на участок упаковки, необходимо оценить и изучить влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Кроме того, следует уделять внимание промежуточной продукции, которая хранится или используется длительное время. Исследование стабильности лекарственного средства, подготовленного к применению, осуществляют на этапе разработки препарата; таким образом, нет необходимости контролировать ее с помощью программы дальнейшего испытания стабильности. Однако если это является необходимым, стабильность подготовленного к применению лекарственного средства также следует контролировать.

183.Программа текущего испытания стабильности должна быть изложена в документированном протоколе в соответствии с общими правилами, приведенными в разделе 4, а результаты официально представлены в виде отчета. Оборудование, используемое для программы текущего изучения стабильности (в частности, климатические камеры), должно пройти квалификацию и обслуживаться в соответствии с общими правилами, изложенными в разделе 3 и Приложении 15.

184.Протокол для программы текущего испытания стабильности должен охватывать период до окончания срока годности и содержать следующие данные (но не ограничиваться ими):

• номер серии(й) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;

• соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;

• критерии приемлемости;

• ссылки на методы испытаний;

• описание системы контейнер/укупорочный элемент;

• частоту испытаний (точки контроля во времени);

• описание условий хранения (следует использовать стандартизированные ICH условия для длительного испытания стабильности 1, соответствующие условиям, указанным в маркировке препарата);

• другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства.

185.Протокол для программы текущего испытания стабильности может иметь отличия от протокола первоначального длительного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования в протоколе (например, отличия в частоте испытаний или изменения при актуализации рекомендаций ICH).

186.Количество серий и частота испытаний должны обеспечить необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно следует включать, как минимум, одну серию произведенного препарата в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). В случае лекарственных средств, для дальнейшего испытания стабильности которых необходимо проведение испытаний с использованием животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования в протоколе могут быть использованы планы с применением брэкетинга и построения матриц.

187.В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности следует включать дополнительные серии. Например, дальнейшее испытание стабильности следует осуществлять после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковки. Для включения в программу должны быть приняты во внимание любые операции по повторной обработке, переработке или регенерации.

188.Результаты дальнейшего испытания стабильности должны быть в распоряжении ключевого персонала и особенно Уполномоченного(ых) лица (лиц). Если дальнейшее изучение стабильности осуществляется на другом участке вне участка производства нерасфасованной продукции или готовой продукции, должно быть письменное соглашение между сторонами - участницами. Результаты дальнейшего испытания стабильности должны предоставляться на производственный участок для проверки со стороны компетентного уполномоченного органа.

189.Несоответствие спецификациям или значительные нетипичные тенденции следует исследовать. О любом критичном подтвержденном результате, который находится за пределами спецификации, или о значительной отрицательной тенденции следует информировать соответствующие компетентные уполномоченные органы. При этом в соответствии с требованиями раздела 4.8 данных Правил, а также консультируясь с соответствующими компетентными уполномоченными органами следует рассмотреть возможные действия в отношении серий, находящихся на рынке.

190.Следует вести в письменном виде резюме всех полученных данных, в том числе любых промежуточных выводов по программе. Такое резюме следует подвергать периодическому обзору.

§ 7. Производство и анализ по контракту

Принцип

135.Производство и анализ по контракту следует правильно описывать, согласовывать и контролировать во избежание недоразумений, которые могут стать причиной неудовлетворительного качества продукции или выполняемых работ. Требуется наличие письменного контракта между заказчиком и исполнителем, в котором четко определены обязанности каждой стороны. В контракте должно быть четко установлено, каким образом Уполномоченное лицо, выдающее разрешение на выпуск каждой серии продукции для продажи, выполняет свои обязанности.

Примечание: Требования, приведенные в данном разделе, устанавливают ответственность производителей перед компетентными уполномоченными органами РУз в плане регистрации лекарственных средств и выдачи лицензии на производство. Они не устанавливают ответственность исполнителя и заказчика перед потребителем, которая регулируется другими соответствующими нормативными актами РУз.

Общие требования

136.Должен быть заключен письменный контракт, охватывающий производство и/или анализ по контракту и все, связанные с ним технические мероприятия.

137.Все мероприятия при производстве и анализе по контракту, включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, должны находиться в соответствии с регистрационным досье на соответствующую продукцию.

Заказчик

138.Заказчик несет ответственность за оценку способности исполнителя успешно выполнять необходимую работу и за внесение в контракт положений, гарантирующих соблюдение принципов и правил надлежащей производственной практики, интерпретированных в настоящих Правилах.

139.Заказчик должен обеспечить исполнителя всей необходимой информацией, чтобы последний мог правильно выполнить заказанные работы в соответствии с регистрационным досье и другими узаконенными требованиями. Заказчик должен гарантировать, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять риск для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.

140.Заказчик обязан гарантировать, что вся произведенная продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют своим спецификациям, или что продукция была разрешена для выпуска Уполномоченным лицом.

Исполнитель

141.Исполнитель должен иметь соответствующие помещения и оборудование, необходимые знания и опыт, а также компетентный персонал для удовлетворительного выполнения работ, порученных заказчиком. Производство по контракту может брать на себя только производитель, являющийся владельцем лицензии на производство.

142.Исполнитель должен гарантировать, что вся поставленная ему продукция или материалы пригодны для предусмотренной цели.

143.Исполнитель не должен передавать третьей стороне никакие работы, порученные ему по контракту, без предварительной оценки и санкционирования договоренностей заказчиком. Соглашения между исполнителем и любой третьей стороной должны гарантировать, что информация о производстве и испытаниях предоставляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем.

144.Исполнитель должен воздерживаться от любой деятельности, которая может неблагоприятно повлиять на качество продукции, произведенной и/или проанализированной для заказчика.

Контракт

145.Между заказчиком и исполнителем должен быть составлен контракт, в котором следует определить их взаимные обязательства в отношении производства и контроля продукции. Технические аспекты контракта должны составлять компетентные лица, имеющие соответствующие знания фармацевтической технологии, аналитической химии и надлежащей производственной практики. Все договоренности по производству и анализу должны соответствовать регистрационному досье и быть согласованы обеими сторонами.

146.В контракте должно быть определено, каким образом Уполномоченное лицо, выдающее разрешение на выпуск серии для продажи, гарантирует, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье.

147.В контракте должно быть четко описано, кто является ответственным за закупку сырья и материалов, за проведение испытаний и выдачу разрешения на использование сырья и материалов, за ведение технологического процесса и контроль качества, включая контроль в процессе производства, и кто несет ответственность за отбор проб и анализ. В случае проведения анализа по контракту в договоре необходимо определить, обязан или не обязан исполнитель отбирать пробы в помещениях производителя.

148.Протоколы производства, анализов и дистрибуции, а также контрольные образцы должны храниться у заказчика или быть для него доступны. Все протоколы, относящиеся к оценке качества продукции, в случае рекламаций или предполагаемого несоответствиятребованиям должны быть доступны заказчику и указаны в его методиках отзыва дефектной продукции.

149.В контракте должно быть предусмотрено право заказчика на аудит передаваемой на аутсорсинг деятельности(технические средства, технологический процесс и процесс контроля качества), которая выполняется исполнителем или взаимно согласованной стороной.

150.В случае контроля качества по контракту исполнитель подлежит инспектированию со стороны компетентного уполномоченного органа.

§ 8. Рекламации и отзыв продукции

Принцип

151.Все рекламации и другая информация относительно потенциально дефектной продукции должны быть тщательно рассмотрены в соответствии с письменными методиками. Обязательно должна быть создана система, которая при необходимости позволяет быстро и эффективно отозвать из торговой сети продукцию с известными или предполагаемыми дефектами, а именно если:

а) при выявлении многократных обращений с жалобами от потребителей, что лекарственный препарат оказался вредным при обычных условиях его применения;

б) в случае наблюдения любой серьезной побочной реакции на лекарственных препарат, не предусмотренной результатами исследования по применению;

в) качественный и количественный состав не соответствует указанному в регистрационном досье;

г) контроль лекарственного средства и/или ингредиентов, а также контроль промежуточных стадий производственного процесса не был проведен или не были выполнены некоторые другие требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи лицензии на производство.

Компетентные уполномоченные органы могут ограничить запрет на распространение лекарственного средства или его изъятие из продажи только теми сериями, которые являются предметом рассмотрения.

Рекламации

152.Следует назначить лицо, ответственное за работу с рекламациями и за выбор принимаемых мер; в подчинении у этого лица должно быть достаточное количество вспомогательного персонала. Если это лицо не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть поставлено в известность о любой рекламации, исследовании или отзыве.

153.Должны быть в наличии документированные методики, определяющие действия, которые требуется предпринять в тех случаях, когда получена рекламация, касающаяся возможно дефектной продукции, включая необходимость принятия решения об отзыве.

154.Любая рекламация, касающаяся дефекта продукции, должна быть запротоколирована со всеми подробностями и тщательно исследована. Лицо, ответственное за контроль качества, как правило, должно принимать участие в изучении такого рода проблем.

155.Если дефект продукции обнаружен или предполагается в какой-то одной серии, то должно быть принято решение о проверке других серий, чтобы установить, присущ ли им такой же дефект. Особое внимание следует уделить исследованию тех серий, которые могут содержать продукцию, полученную при переработке дефектной серии.

156.Все решения и меры, принятые по рекламации, необходимо запротоколировать и включить в соответствующие протоколы серии.

157.Записи о рекламациях следует регулярно просматривать для выявления специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, отзыва реализованной продукции.

158.Особое внимание следует уделять определению того, была ли рекламация следствием фальсификации.

159.Компетентные уполномоченные органы должны быть проинформированы, если производитель планирует действия, являющиеся следствием возможного нарушения правил надлежащей производственной практики, порчи продукции или других серьезных проблем, связанных с качеством продукции.

Отзывы

235.Требуется назначить лицо, ответственное за осуществление и координацию отзывов, в подчинении у которого должно находиться достаточное количество персонала для проработки с необходимой срочностью всех аспектов отзывов. Это ответственное лицо, как правило, должно быть независимо от организации сбыта и маркетинга. Если это лицо не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть проинформировано о любом действии по отзыву.

236.В целях организации всей деятельности по отзывам должны быть разработаны документированные методики, регулярно проверяемые и при необходимости актуализируемые.

237.Необходимо, чтобы действия по отзыву могли быть начаты сразу и в любое время.

238.Если продукцию намерены отозвать в связи с имеющимся или предполагаемым дефектом, то необходимо сразу проинформировать все компетентные уполномоченные органы всех стран, в которые могла быть поставлена эта продукция.

239.Протоколы дистрибуции должны быть легкодоступны лицу(ам), ответственному(ым) за отзывы, и содержать достаточную информацию об оптовых торговцах и непосредственно заказчиках, получивших продукцию (с указанием адреса, номеров телефона и/или факса, работающих круглосуточно, номеров серии и количества поставленной продукции), включая тех, которые связаны с экспортом продукции и поставкой образцов лекарственных средств.

240.Отозванную продукцию следует идентифицировать и хранить отдельно в безопасной зоне вплоть до принятия решения о том, как с ней поступить.

241.Должен быть запротоколирован весь ход событий в процессе отзыва и выдан окончательный отчет, содержащий соотношение (баланс) между поставленным и возвращенным количеством продукции.

242.Периодически следует оценивать эффективность мероприятий по отзывам.

§ 9. Самоинспекция

Принцип

243.В целях контроля соответствия принципам и выполнения правил надлежащей производственной практики, а также предложения необходимых предупреждающих и корректирующих действий следует проводить самоинспекцию.

244.Вопросы, касающиеся персонала, помещения, оборудование, документацию, технологического процесса, контроля качества, дистрибуцию лекарственных средств, мероприятия по работе с рекламациями и по отзывам, а также деятельности по проведению самоинспекций должны регулярно анализироваться в соответствии с заранее утвержденной программой по определенному графику для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

245.Самоинспекцию должно(ы) проводить независимо и обстоятельно назначенное(ые) компетентное(ые) лицо (лица) из числа сотрудников компании. При необходимости может быть проведен независимый аудит экспертами сторонних организаций.

246.Проведение всех самоинспекций следует протоколировать. Отчеты должны содержать все наблюдения, сделанные во время инспекций и при необходимости предложения предупреждающих и корректирующих действий. Также должны быть составлены официальные отчеты о действиях, предпринятых вследствие инспекций.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1Принцип

К производству стерильной продукции предъявляют особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации, обучения и производственной дисциплины работающего персонала. Особо важное значение имеет обеспечение качества; при этом типе производства необходимо тщательным образом придерживаться способов изготовления и методик, которые четко установлены и прошли валидацию. Никакая конечная стадия процесса или испытания готовой продукции не могут рассматриваться как единственный фактор, удостоверяющий стерильность или другие стороны качества.

Примечание: В данном Правилах не изложены подробные методы для определения чистоты воздуха, поверхностей и т. д. в отношении количества микроорганизмов и частиц. Справочную информацию можно получить из других документов, таких как стандарты EN/ISO и/или действующих нормативных документов РУз.

2 Общие требования

2.1 Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или поступление оборудования и материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны следует обслуживать таким образом, чтобы они отвечали стандарту чистоты; в них необходимо поставлять воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

2.2 Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах внутри чистой зоны. Производственные операции делятся на две категории: во-первых, когда продукцию подвергают конечной стерилизации (в окончательной первичной упаковке), и, во-вторых, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.

2.3 Чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируют в соответствии с необходимыми характеристиками окружающей среды. Каждая производственная операция требует соответствующего уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии для сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукции или обрабатываемых материалов.

Для соответствия требованиям в условиях «эксплуатации» эти зоны должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии. «Оснащенное» состояние - это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, но персонал отсутствует. «Эксплуатируемое» состояние - это условие, при котором система чистого помещения и оборудования функционируют в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала.

«Эксплуатируемое» состояние и «оснащенное» состояние должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Для производства стерильных лекарственных средств выделяют четыре класса.

Класс А: Локальная зона для операций, которые представляют высокий риск для качества продукции, например: зоны дозирования, укупорки емкостей, открытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36-0,54 м/с (руководящий норматив), что применимо к открытому рабочему месту в чистом помещении. Поддерживание ла- минарности должно быть доказанным и валидированным. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.

Класс B: Окружающая среда для зоны класса А в случае изготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы C и D: Чистые зоны для осуществления менее критичных стадий производства стерильной продукции.

3 Классификация чистых помещений и оборудования с чистым воздухом

Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует классифицировать в соответствии со стандартом EN ISO 14644-1 и/или действующих нормативных документов. Установление класса следует четко размежевать с мониторингом окружающей среды при проведении процесса.

Максимально допустимое количество частиц в воздухе для каждого класса приведено в Таблице 1.

Таблица 1

Класс

Максимально допустимое количество частиц в 1 м3 воздуха при размере частиц равном или больше указанного

Оснащенное состояние

Эксплуатируемое состояние

0,5 мкм

5,0 мкм

0,5 мкм

5,0 мкм

А

3 520

20

3 520

20

B

3 520

29

352 000

2 900

C

352 000

2 900

3 520 000

29 000

D

3 520 000

29 000

не нормируется

не нормируется

Для установления класса в зонах класса А минимальный объем пробы воздуха из одного места отбора должен составлять 1 м3. Класс А по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 4.8 в отношении установления пределов для частиц размером > 5,0 мкм. Класс B (в оснащенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 5 в отношении частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 7 и ISO 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 8. Для установления класса в стандарте EN ISO 14644-1 и стандарте ГОСТ Р ИСО 14 644-1 изложена методология, в которой установлены как минимальное количество мест для отбора проб, так и размер пробы с учетом пределов для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

Для установления класса следует использовать портативные счетчики частиц с короткой трубкой для отбора пробы из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером > 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.

Класс в эксплуатируемом состоянии может быть доказан во время обычной работы, моделирующей рабочие операции, или в ходе фасовки питательных сред, как того требует моделирование «наихудшего случая». В стандарте EN ISO 14644-2 и в стандарте ГОСТ Р ИСО 14644-2N представлена информация относительно испытаний для доказательства постоянного соответствия установленному классу чистоты.

4 Мониторинг чистых помещений и оборудования с чистым воздухом

Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует подвергать рутинному контролю во время работы, а точки отбора проб для текущего контроля выбирать на основе анализа риска и результатов, полученных при валидации (аттестаций) чистых помещений и/или чистых зон.

Для зон класса А контроль частиц следует проводить все время на протяжении критичного процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы) или радиологический риск. В таких случаях мониторинг во время рутинных операций по настройке оборудования следует осуществлять до появления риска. Также следует проводить мониторинг во время моделирования операций. Зоны класса А следует контролировать с такой частотой и с отбором проб соответствующего объема, чтобы все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы могли быть зафиксированы, а в случае выхода за предупредительный предел могла быть поднята тревога. Признано, что не всегда является возможным продемонстрировать низкие уровни частиц размером > 5,0 мкм в месте фасовки при ведении технологического процесса из-за образования частиц или капель из самой продукции.

Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса В, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы контроля частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов А и В. Зоны класса В следует контролировать с такой частотой и с отбором проб соответствующего объема, чтобы изменения уровня контаминации и любые повреждения системы могли быть зафиксированы, а в случае выхода за предупредительный предел могла быть поднята тревога.

Системы контроля воздуха в отношении частиц должны состоять из независимых счетчиков частиц; из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц; или объединять эти два подхода. Выбранные системы должны быть подходящими, учитывая размер частиц. Если применяются дистанционные системы отбора проб, следует уделить внимание длине трубки и радиусам любых загибов трубки, учитывая потери частиц в этой трубке. При выборе системы контроля следует также учитывать любой риск со стороны материалов, которые используют во время производственных операций, например, живых организмов или радиофармацевтических препаратов.

Размер проб, которые отбирают с целью контроля при использовании автоматизированных систем, как правило, является функцией уровня отбора проб используемой системы. Нет необходимости, чтобы объем проб был таким же, как при официальном установлении класса чистых помещений или оборудования с чистым воздухом.

В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером > 5.0 мкм имеет особенное значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером > 5.0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и тому подобное. Однако, непрерывное или регулярное определение низких уровней является индикатором возможного случая контаминации и должно быть расследовано. Такие случаи могут свидетельствовать о начальном несоответствии системы HVAC, повреждении оборудования для наполнения или могут также указывать на несоблюдение правил во время установки машины и рутинной работы.

Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в Таблице 1.1, должно достигаться после короткого периода уборки на протяжении 15-20 минут после завершения операций при отсутствии персонала.

Контроль зон класса C и D при проведении операций следует осуществлять в соответствии с принципами управления риском для качества. Требования к предупредительному пределу и пределу, требующему принятия мер, будут зависеть от характера выполняемых операций, однако должен быть достигнут рекомендованный «период очистки».

Другие показатели, такие как температура и относительная влажность, зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не должны влиять на установленные стандарты чистоты.

Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены ниже в Таблице 2 (см. также пункты 10.7-11.4 данного Приложения).

Таблица 2

Класс

Примеры операций для продукции, подвергаемой конечной стерилизации (см. пункты 10.7-10.9 данного приложения)

А

Фасовка продукции, когда риск почти исключен

С

Приготовление растворов, когда риск почти исключен. Фасовка продукции

D

Приготовление растворов и подготовка компонентов для после­дующей фасовки

Класс

Примеры операций для приготовления в асептических условиях (см. пункты 10.10-11.4 данного приложения)

А

Приготовление и фасовка в асептических условиях

С

Приготовление растворов, подлежащих фильтрации

D

Работа с компонентами первичной упаковки после мойки

4.1 Необходимо проверять зоны в «Функционирующем» состоянии для контроля различных классов чистоты по частицам.

4.2 При выполнении операций в асептических условиях необходимо проводить частый контроль с использованием таких методов, как седиментация на пластины, отбор проб из объема воздуха и с поверхностей (например, с помощью смывов и контактных пластин). Необходимо, чтобы методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносили вреда защите зоны. Результаты контроля должны быть рассмотрены при проведении обзора документации протокола серии для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После критических операций необходимо проводить контроль поверхностей и персонала.

Следует также дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции, например, после валидации систем, очистки и санитарной обработки.

Рекомендованные пределы при микробиологическом контроле чистых зон во время эксплуатации приведены в Таблице 3.

Таблица 3

Рекомендованные пределы микробиологической контаминации (а)

Класс

Проба

воздуха,

КОЕ/м3

Седиментация на пластину (d = 90 мм), КОЕ/4 часа (b)

Контактная пластина (d = 55 мм), КОЕ/пластина

Отпечаток 5 пальцев в перчатке, КОЕ/перчатка

А

<1

<1

<1

<1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

D

200

100

50

Примечание:

(a)Приведены средние значения.

(b)Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов.

4.3 По результатам контроля частиц и микроорганизмов должны быть установлены соответствующие пределы: предупредительный предел и предел, требующий принятия мер. В рабочих методиках должны быть описаны корректирующие действия, если эти пределы превышены.

5 Изолирующая технология

5.1 Использование изолирующей технологии сокращает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробиологической контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из окружающей среды. Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из разных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарными или двойными дверями к полностью герметизированным системам, включая стерилизацию.

Передача материалов внутрь и наружу устройства является одним из самых серьезных потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для манипуляций с высоким риском, хотя признано, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

Требования к чистоте воздуха в пространстве, окружающем изолятор, зависят от его конструкции и назначения. Чистоту этого пространства следует контролировать; производство в асептических условиях требует, по крайней мере, класс чистоты D.

5.2 Эксплуатация изоляторов может быть начата только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи (окружающего пространства) изолятора, санитарную обработку изолятора, процессы передачи и целостность изолятора.

5.3 Необходимо постоянно проводить контроль, включающий частые испытания герметичности изолятора и узлов перчатки/рукав.

6 Технология выдувания/дозирования/герметизации

Устройства для выдувания/дозирования/герметизации - это специально сконструированные машины, где в одном автоматическом комплексе на протяжении одного беспрестанного процесса из гранулята термопласта формируют контейнеры (первичные упаковки), которые наполняют и герметизируют. Оборудование для технологии выдувания/дозирования/герметизации, используемое для производства в асептических условиях, с эффективным потоком воздуха класса А может быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, класса С при условии использования одежды для классов A/B. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна удовлетворять нормам как по количеству частиц, так и по количеству жизнеспособных микроорганизмов, а в эксплуатируемом состоянии - только по количеству жизнеспособных микроорганизмов. Оборудование для технологии выдувания/дозирования/герметизации, используемое в производстве продукции, подвергаемой конечной стерилизации (в окончательной первичной упаковке), должно быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, класса D.

Учитывая особенности и специфику этой технологии, необходимо уделять особенное внимание, по крайней мере, следующему:

•конструкции и квалификации оборудования,

•валидации воспроизводимости процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»,

•пространству чистого помещения, которое является окружающей средой для размещенного там оборудования,

•обучению оператора и его одежде,

•вмешательству в критическую зону оборудования, включая любой монтаж в асептических условиях перед началом дозирования.

7 Продукция, подвергаемая конечной стерилизации

Подготовку компонентов и изготовление большинства продукции необходимо осуществлять, по крайней мере, в окружающей среде класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации. Если микробная контаминация составляет особенный риск для продукции, например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, либо ее стерилизации предшествует достаточно длительное время, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях, приготовление следует осуществлять в окружающей среде класса С.

Дозирование продукции перед окончательной стерилизацией следует осуществлять в окружающей среде, по крайней мере, класса С.

Если существует повышенный риск контаминации продукции из окружающей среды, например, когда операция дозирования осуществляется медленно, или контейнеры (первичные упаковки) имеют широкое горло или неминуемо находятся открытыми более несколько секунд перед герметизацией, наполнение следует осуществлять в зоне класса А с окружающей средой, по крайней мере, класса С. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед окончательной стерилизацией необходимо, как правило, осу-ществлять в окружающей среде класса С.

8 Приготовление в асептических условиях

Работу с компонентами (первичной упаковки) после мойки следует осуществлять в окружающей среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, следует осуществлять в рабочей зоне класса А с окружающей средой класса В.

Приготовление растворов, которые во время технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, следует проводить в окружающейсреде класса C; если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и изготовление продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с окружающей средой класса В.

Проводить обработку и фасовку продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с окружающей средой класса В.

Передачу (транспортировку) не окончательно закупоренных контейнеров (первичных упаковок) с продукцией, например, лиофилизированной, до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса B, или в герметических передаточных боксах в окружающей среде класса B.

Изготовление и фасовку стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо проводить в рабочей зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

9 Персонал

9.1 Требуется, чтобы в чистых зонах присутствовало лишь минимальное количество необходимого персонала; это особенно важно при обработке в асептических условиях. Инспекцию и контроль, насколько возможно, следует осуществлять извне чистых зон.

9.2 Весь персонал (включая сотрудников, занимающихся уборкой и техническим обслуживанием), который работает в таких зонах, должен регулярно проходить обучение по дисциплинам, связанным с надлежащим производством стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они должны быть подробно проинструктированы и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.

9.3 Персонал, принимающий участие в обработке материалов из тканей животных или работающий с культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем производственном процессе, не должен входить в зоны производства стерильной продукции, если он не придерживается строгих и четко установленных методик в отношении входа.

9.4 Необходимы строгие требования к личной гигиене и чистоте. Сотрудники, занятые в производстве стерильных лекарственных препаратов, должны быть проинструктированы о том, что они обязаны докладывать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения анормального количества или типов загрязнений; при возникновении таких обстоятельств желательны периодические проверки здоровья сотрудников. Действия, необходимые в отношении персонала, который может стать источником микробиологической контаминации, должны определяться назначенным компетентным лицом.

9.5 Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с письменными методиками, разработанными так, чтобы сводить к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах и не внести загрязнения в чистые зоны.

9.6 В чистых зонах не допускается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

9.7 Необходимо, чтобы одежда и ее качество соответствовали процессу и классу рабочей зоны. Одежду следует носить таким образом, чтобы защитить продукцию от контаминации.

Описание необходимой одежды для каждого класса приведено ниже.

Класс D: волосы и борода (при наличии) должны быть закрыты. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.

Класс С: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно прилегающий на запястьях и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От них практически не должны отделяться волокна или частицы.

Класс А/В: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он должен быть вставлен в воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капелек. Следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованные или продезинфицированные бахилы. Нижние края штанов должны быть вставлены в бахилы, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокна или частицы и должна задерживать частицы, которые отделяются от тела.

9.8 Повседневную одежду запрещается вносить в помещения для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый рабочий в зоне класса А/В должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой для каждой смены или, по крайней мере, на один день, если это оправдано результатами контроля. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

9.9 Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обращаться с ней таким образом, чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению, которое впоследствии может стать причиной контаминации. Эти работы следует выполнять в соответствии с письменными методиками. Для такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

10 Помещения

10.1 В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими и блестящими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволить многократно применять моющие и при необходимости дезинфицирующие средства.

10.2 Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки; по этой же причине нежелательно использовать раздвижные двери.

10.3 Подвесные потолки должны быть герметизированы с целью предотвращения контаминации из пространства над ними.

10.4 Трубы, каналы и другие коммунальные сооружения должны быть установлены таким образом, чтобы не образовывались углубления и незакрытые отверстия, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

10.5 Запрещено располагать раковины и сливы в зонах класса А/В, где производство должно осуществляться в асептических условиях. В других зонах между машиной и раковиной или стоком должны быть воздушные пространства. Стоки в полу в чистых помещениях с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или водяными затворами для предотвращения обратного потока.

10.6Помещения для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно вентилироваться отфильтрованным воздухом. Последняя часть помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. Иногда желательно использовать отдельные помещения для смены одежды на входе и на выходе из чистых зон. Как правило, устройства для мойки рук должны быть только в начале помещения для переодевания.

10.7 Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения открывания в одно и то же время более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и/или звукового предупреждения.

10.8 Подача отфильтрованного воздуха должна обеспечивать повышенное давление относительно окружающих зон с более низким классом чистоты при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10-15 Па. Особое внимание следует уделять защите зоны наибольшего риска для качества продукции, то есть окружающей среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные рациональные модификации, связанные с подачей воздуха и разницей давлений, которые могут быть необходимы при наличии некоторых материалов, например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация технических средств и обработки воздуха, выходящего из чистой зоны.

10.9 Необходимо продемонстрировать, что характер воздушных потоков не представляет риска контаминации, например, что с воздушным потоком в зону наибольшего риска для качества продукции не поступают частицы, источниками которых является человек, проводимая операция или машина.

10.10 В состоянии готовности должна быть система предупреждения, оповещающая о недостаточной подаче воздуха. Если разница в давлении между двумя помещениями является важной, то между ними необходимо установить индикаторы разницы давления. Разницу в давлении следует регулярно протоколировать или документировать иным способом.

11 Оборудование

11.1 Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую зону класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера за исключением случаев, когда сама лента беспрерывно стерилизуется (например, в тоннеле для стерилизации).

11.2 Насколько это возможно, оборудование, фитинги и средства обслуживания должны быть спроектированы и установлены таким образом, чтобы рабочие операции, техническое обслуживание и ремонтные работы можно было проводить вне чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полного монтажа оборудования.

11.3 Если обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны, и необходимые нормы чистоты и/или асептики были нарушены во время этой работы, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и/или простерилизована (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

11.4 Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное снабжение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70оС.

11.5 Все оборудование (такое, как стерилизаторы), системы обработки и фильтрации воздуха, отдушины и газовые фильтры, системы обработки, образования, хранения и распределения воды должны подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию; на их повторное введение в действие должно быть выдано разрешение.

12 Санитария

12.1 Санитарная обработка чистых зон имеет особо важное значение. Зоны необходимо старательно очищать в соответствии с письменной программой. В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития стойких штаммов требуется осуществлять регулярный контроль.

12.2Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков (за исключением тех растворов, которые стерилизуют). Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах классов А и B, перед использованием должны быть стерильными.

12.3 Для снижения микробиологической контаминации в недоступных местах может быть полезна фумигация чистых зон.

13 Обработка

13.1 На всех производственных стадиях, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

13.2 Препараты микробиологического происхождения не следует производить или фасовать в зонах, используемых для обработки других лекарственных средств; однако вакцины, содержащие погибшие микроорганизмы или вытяжки из бактерий, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства.

13.3 Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирующий процесс испытания с использованием питательной среды (фасовка питательных сред). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации. Моделирующий процесс испытания должен наиболее полно имитировать рутинный производственный процесс в асептических условиях и включать все последующие критические стадии производства. Также следует учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время нормального технологического процесса, а также в условиях «наихудшего случая».

Моделирующий процесс испытания при первичной валидации должны включать три последовательных удовлетворительных моделирующих испытания для каждой смены; потом их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого значительного изменения в системе HVAC, в оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, моделирующие процесс испытания следует повторять дважды в год для каждой смены и процесса. Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, должно быть достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред, должно, как минимум, соответствовать размеру серии продукции. Следует стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, однако можно применять такие нормы:

• Если наполняли менее 5 000 единиц, не должно быть ни одной контаминированной единицы.

• Если наполняли от 5 000 до 10 000 единиц:

а) одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования с рассмотрением повторной фасовки питательных сред;

б) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как основание для проведения ревалидации после расследования.

• Если наполняли свыше 10 000 единиц:

а) одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования;

б) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как основание для проведения ревалидации после расследования.

При любом количестве единиц периодические случаи микробной контаминации могут указывать на контаминацию с низким уровнем загрязнения, что должно быть расследовано. Расследование значительных неудач должно включать исследование потенциального влияния на обеспечение стерильности серий, произведенных после последней успешной фасовки питательных сред.

13.4 Необходимо обеспечить, чтобы любая валидация не создавала риска для технологических процессов.

13.5 Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и биологическую контаминацию, а также при необходимости на контаминацию эндотоксинами. Результаты контроля и любых осуществленных действий следует протоколировать.

13.6 В чистых зонах, особенно когда проводится обработка в асептических условиях, деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижение методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного усиленной двигательной активностью. Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень высокими, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды.

13.7 Микробиологическая контаминация исходного сырья должна быть минимальной. Спецификации должны содержать требования в отношении микробиологической чистоты, если необходимость этого была установлена в процессе мониторинга.

13.8 В чистых зонах наличие контейнеров и материалов, которым свойственное образование волокон, необходимо сводить к минимуму.

13.9 Там, где возможно, следует принимать меры, чтобы сводить к минимуму контаминацию готовой продукции частицами.

13.10 По окончании процесса очистки компонентов (первичных упаковок), контейнеров (емкостей) и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

13.11 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также время между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующие условиям хранения.

13.12 Время между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Необходимо установить максимально допустимое время для каждого вида продукции с учетом ее состава и утвержденных способов хранения.

13.13 Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной нагрузки. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной нагрузки следует количественно определять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой конечной стерилизации. Если для препаратов, подвергаемых конечной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной нагрузки можно контролировать только через соответствующие предусмотренные в графике интервалы. В случае систем выпуска по параметрам количественное определение уровня микробной нагрузки следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации, по возможности, непосредственно перед фасовкой.

13.14 Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Необходимо, чтобы негорючие газы проходили через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

13.15 Эффективность любой новой процедуры должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с графиком, учитывающим эксплуатационные качества, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.

14 Стерилизация

14.1 Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. Особое внимание следует уделять, если выбранный способ стерилизации не описан в действующем издании Европейской фармакопеи, либо другой соответствующей нормативной документации или, когда он используется для продукции, которая не является простым водным или масляным раствором. При возможности, термическая стерилизация должна быть способом выбора. Во всех случаях процесс стерилизации должен соответствовать регистрационному досье и лицензии на производство.

14.2 Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить протоколы с результатами.

14.3 Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен быть подвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что это было достигнуто.

14.4 Для всех процессов стерилизации необходимо разработать способы загрузки и провести их валидацию.

14.5 Применение биологических индикаторов следует рассматривать только как дополнительный метод контроля стерилизации. Необходимо, чтобы биологические индикаторы хранили и использовали в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировали методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию из самих индикаторов.

14.6 Должны быть четкие способы дифференциации не простерилизованной продукции и продукции, прошедшей стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая тара для продукции или компонентов (первичных упаковок) должны быть четко маркированы с указанием названия материала, номера его серии и обозначения, простерилизован ли он или нет. Индикаторы, такие как автоклавная лента, при необходимости могут быть использованы для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного указания, действительно ли серия стерильна.

14.7 Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять протоколы. Они должны быть утверждены как часть документации при выдаче разрешения на выпуск серии.

15 Термическая стерилизация

15.1 Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан на диаграмме время/температура с соответствующей длиной шкалы или с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую точность и четкость. Место расположения температурных зондов, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного зонда, расположенного в том же месте.

15.2 Можно также использовать химические или биологические индикаторы, но они не могут заменять физические измерения.

15.3 Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы вся загрузка во всем объеме достигла необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.

15.4 После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны быть простерилизованы за исключением тех случаев, когда гарантируется, что ни один негерметический контейнер не будет разрешен для использования.

16 Влажный жар

16.1 Для контроля процесса стерилизации влажным жаром необходимо проверять как температуру, так и давление. Регулирующие приборы, как правило, должны быть независимы от контролирующих приборов и от записывающих устройств. При использовании для этих целей автоматизированных систем управления и контроля они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать соблюдение требований к критическому процессу. Система управления и нарушения в цикле стерилизации должны регистрироваться системой контроля и находиться под надзором оператора. На протяжении периода стерилизации показания независимого температурного зонда следует постоянно проверять по сравнению с показаниями самопишущейся диаграммы. Для стерилизаторов, оборудованных стоком на дне камеры, также может быть необходимо регистрировать температуру в этом месте на протяжении всего периода стерилизации. Необходимы частые испытания на герметичность камеры, если цикл стерилизации включает вакуумную фазу.

16.2 Объекты, которые должны быть простерилизованы, кроме продукции в герметичных контейнерах (первичных упаковках), должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию после стерилизации. Все части загрузки должны находиться в контакте со стерилизующим агентом при необходимой температуре на протяжении необходимого времени.

16.3 Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

17 Сухой жар

Применяемый процесс стерилизации сухим жаром должен предусматривать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения поступления в нее нестерильного воздуха. Весь подаваемый воздух должен быть пропущен через фильтры НЕРА. Если этот процесс предназначен также для устранения пирогенов, то, как часть валидации, должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

18 Стерилизация облучением

18.1 Стерилизация облучением используется, главным образом, для стерилизации чувствительных к нагреванию материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Ультрафиолетовое облучение, как правило, не является приемлемым способом стерилизации.

18.2 Во время процесса стерилизации необходимо измерять дозу излучения. Для этих целей целесообразно использовать дозиметры, показания которых не зависят от интенсивности излучения, но обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную стерилизуемой продукцией. Дозиметры должны быть размещены среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать на протяжении короткого отрезка времени по окончании облучения.

18.3 Для дополнительного контроля могут быть использованы биологические индикаторы.

18.4 Процедуры валидации должны гарантировать, что учтено влияние разной плотности укладок.

18.5 Процедуры обращения с материалами должны предотвращать путаницу между облученными и необлученными материалами. На каждой упаковке также должен быть чувствительный к излучению цветовой индикатор для того, чтобы отличить облученные упаковки от необлученных.

18.6 Общая доза излучения должна быть дана на протяжении определенного короткого промежутка времени.

19 Стерилизация оксидом этилена

19.1 Этот метод может быть использован только тогда, когда невозможно использование другого способа. Во время валидации процесса должно быть доказано, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в установленных пределах, приемлемых для данного типа продукции или материала

19.2 Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микробными клетками; необходимо принять меры предосторожности, которые устраняют возможность проникновения микробов в материал, такой как кристаллы или сухой белок. Тип и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс.

19.3 Перед обработкой газом должно быть обеспечено соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Необходимое для этого время следует привести в соответствие с противоположным требованием - свести к минимуму время перед стерилизацией.

19.4 Каждый цикл стерилизации следует контролировать с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых должно быть равномерно распределено по всей загрузке. Полученная при этом информация должна составлять часть протокола серии.

19.5 Для каждого цикла стерилизации должны быть составлены протоколы с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Этот (эти) протокол(ы) должен(ны) составлять часть протокола серии.

19.6 Загрузку после стерилизации следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение до установленного предела содержания остаточного газа и продуктов реакции. Этот процесс должен пройти валидацию.

20 Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть простерилизованы в окончательной первичной упаковке

20.1 Если возможна стерилизация в окончательной первичной упаковке, то одна фильтрация не может рассматриваться как достаточный способ. Принимая во внимание имеющиеся в распоряжении методы, следует отдавать преимущество стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной первичной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (первичные упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому должна быть рассмотрена возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени.

20.2 В результате того, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой может быть целесообразная вторая фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки.

20.3 Способность фильтров отделять волокна должна быть минимальной.

20.4 Целость стерилизующего фильтра должна быть проверена перед применением и подтверждена сразу же после использования соответствующим методом, таким как испытание на возникновение точечных пузырьков, диффузионного потока или испытанием под давлением. При валидации следует установить время, необходимое для фильтрации известного объема нерасфасованного раствора, и разницу в давлении по разные стороны фильтра; любые существенные отклонения от этих параметров во время рутинного производства следует записывать и исследовать. Результаты таких проверок должны быть внесены в протокол серии. Целость критических газовых и воздушных вентиляционных фильтров необходимо подтверждать после использования. Целость других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие промежутки времени.

20.5 Один и тот же фильтр не следует использовать на протяжении более чем одного рабочего дня за исключением случаев, когда более длительное использование прошло валидацию.

20.6 Фильтр не должен влиять на продукцию путем удерживания ее ингредиентов или выделения в нее веществ.

21 Окончание процесса производства стерильной продукции

21.1 Частично закупоренные флаконы с лиофилизированной продукцией следует обрабатывать в условиях класса А на протяжении всего времени пока не будет полностью вставлена пробка. Контейнеры (первичные упаковки) должны быть укупорены соответствующими способами, которые прошли валидацию. Контейнеры, закрытые запайкой, например, стеклянные или пластмассовые ампулы, в 100 % случаев необходимо испытывать на целость. Образцы других первичных упаковок следует проверять на целость согласно соответствующим методикам.

21.2 Система укупорки контейнера в случае флаконов, заполняемых в асептических условиях, не является целостной до тех пор, пока алюминиевая крышка не будет обжата на закупоренном пробкой флаконе. То есть, обжим крышки необходимо осуществлять сразу, насколько это возможно, после укупорки пробкой. Поскольку оборудование, используемое для обжима крышек на флаконах, может быть источником большого количества невидимых частиц, его следует располагать как отдельную позицию, которая оборудована адекватной системой вытяжной вентиляции. Обжим крышек на флаконах можно осуществлять в асептических условиях с применением простерилизованных крышек или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. Если принят последний подход, флаконы должны быть защищены путем пребывания в условиях класса А, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем закупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты крышки. Флаконы без пробок, или в которых пробки смещены, следует удалить до обжима крышек. Если при обжиме крышек необходимо вмешательство человека, следует использовать соответствующую технологию для предотвращения непосредственного контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации. Для обеспечения необходимых условий и сведения к минимуму непосредственного вмешательства человека в операцию обжима крышек может быть целесообразным использование ограничивающих доступ барьеров и изоляторов. Контейнеры (первичные упаковки), закупоренные под вакуумом, необходимо проверять на сохранение вакуума после соответствующего, заранее определенного промежутка времени.

21.3 Заполненные контейнеры (первичные упаковки) с продукцией для парентерального введения необходимо контролировать поштучно на посторонние включения или другие дефекты. Если контроль проводится визуально, то его следует осуществлять при соответствующих и контролируемых условиях освещения и фона. Операторы, осуществляющие контроль, должны регулярно проходить проверку зрения при необходимости в очках; при выполнении такого вида контроля следует предоставлять частые перерывы. Если используются другие методы контроля, то процесс должен пройти валидацию, а эксплуатационные качества оборудования необходимо периодически проверять. Результаты необходимо протоколировать.

22 Контроль качества

22.1 Испытание готовой продукции на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность. Необходимо, чтобы это испытание прошло валидацию для каждой соответствующей продукции.

22.2 В тех случаях, когда выдача разрешения на выпуск санкционируется по параметрам производственного процесса, особое внимание должно быть уделено его валидации и полному контролю.

22.3 Образцы, отобранные для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии, но особенно необходимо отбирать образцы из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например:

а) для продукции, дозирование которой осуществлялось в асептических условиях, образцы должны включать контейнеры (первичные упаковки), в которые происходила фасовка в начале и в конце изготовления серии, а также после любого значительного вмешательства;

б) для продукции, подвергнутой термической стерилизации в окончательной первичной упаковке, должно быть уделено внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО БИОЛОГИЧЕСКИХ (В ТОМ ЧИСЛЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ
И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

1 Область применения

1.1 Технология производства биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов (далее - "биологические фармацевтические субстанции и лекарственные препараты") является критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Фармацевтические субстанции и лекарственные препараты могут быть определены как биологические в значительной мере исходя из технологии их производства. Настоящее Приложение служит руководством для всего спектра биологических фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов.

1.2 Требования, установленные настоящим Приложением, распространяются на антибиотики на биологических стадиях их производства. Правила производства лекарственных препаратов, полученных из фракционированной донорской крови или плазмы, установлены Приложением 14 к настоящемим Правилам, а для нетрансгенных растительных лекарственных препаратов Приложением 7 к настоящемим Правилам.

1.3 Настоящее Приложение разделено на две основные части:

а) Общее руководство - содержит дополнительные правила производства биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, начиная от контроля посевных культур и банков клеток и заканчивая заключительными операциями и проведением испытаний;

б) Специальное руководство по отдельным типам продукции - содержит дополнительное руководство для отдельных типов биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

1.4 Область применения настоящего Приложения включает два аспекта:

а) стадия производства:

- биологически активная субстанция;

- производство биологических лекарственных средств;

б) вид продукции: настоящее Приложение является руководящим документом для всего спектра биологических лекарственных препаратов.

1.5 Эти два аспекта представлены в Таблице 1 настоящемих Правил. Уровень требований усиливается по мере перехода от ранних к поздним стадиям производства биологических фармацевтических субстанций, однако принципы настоящих Правил должны соблюдаться всегда.

1.6 Если нормативными актами Республики Узбекистан установлены специальные требования:

а) для тканей и клеток, используемых для производства лекарственных средств, которые становятся биологическими фармацевтическими субстанциями для некоторых видов биологических лекарственных препаратов;

б) в отношении высокотехнологичных лекарственных препаратов, в которых кровь или компоненты крови используются в качестве исходного сырья в части установления требований к отбору доноров, к качеству и безопасности при заборе, тестировании, обработке, хранении и транспортировке человеческой крови и ее компонентов;

в) для производства и контроля генетически модифицированных организмов, в отношении которых должна быть обеспечена и соблюдена соответствующая изоляция и другие меры защиты на объектах, где осуществляется какая-либо работа с генетически модифицированными микроорганизмами, в целях установления и соблюдения соответствующего уровня биологической безопасности, - такие требования должны соблюдаться.

Таблица 1. Область применения настоящего Приложения

Тип и источник материалов

Пример продукции

Применение настоящих Правил к стадиям производства (выделено серым фоном)

1.Животного или растительного происхождения: нетрансгенные

Гепарин, инсулин,

ферменты, белки,

экстракты

аллергенов,

высокотехнологичные

лекарственные

препараты, иммунные

сыворотки

Сбор растений,

органов, тканей

или жидкостей

<1>

Резка,

смешивание и (или) первичная

обработка

Изоляция и

очистка

Приготовление,

наполнение

2.Вирусы или

бактерии/

ферментация/

культуры

клеток

Вирусные или

бактериальные

вакцины, ферменты,

белки

Создание и

поддержание

главного <2> и

рабочего банков

клеток, главного

и рабочего

вирусных

посевных

материалов

Культура клеток

и (или)

ферментация

Инактивация

при

необходимости,

изоляция и

очистка

Приготовление,

наполнение

3.Биотехнология

/ферментация/ культуры клеток

Рекомбинантные продукты, моноклональные антитела, аллергены, вакцины, лекарственные препараты генной терапии вирусные и

невирусные векторы, плазмиды)

Создание и

поддержание

главного и

рабочего банков

клеток, главной

и рабочей

посевных культур

Культура клеток

и или)

ферментация

Изоляция,

очистка,

модификация

Приготовление,

наполнение

4.Животного происхождения: трансгенные

Рекомбинантные

белки,

высокотехнологичные

лекарственные

препараты

Главный и

рабочий

трансгенный банк

Резка,

смешивание и (или) первичная

обработка

Изоляция,

очистка,

модификация

Приготовление,

наполнение

5.Растительного происхождения: трансгенные

Рекомбинантные

белки, вакцины,

аллергены

Главный и

рабочий

трансгенный банк

Выращивание,

сбор растений

<3>

Первичная,

экстракция,

изоляция,

очистка,

модификация

Приготовление,

наполнение

6.Человеческого происхождения

Ферменты,

полученные из мочи,

гормоны

Сбор жидкостей

Смешивание и (или) первичная обработка

Изоляция и

очистка

Приготовление,

наполнение

7.Человеческого

и (или) животного

происхождения

Лекарственные

препараты генной

терапии:

генетически

модифицированные

клетки

Донация,

поставка и

испытания

исходных тканей/

клеток <6>

Производство

векторов <4>,

очистка клеток и

обработка

Очистка и

обработка

производственных

векторов <5> и

клеток

Генетическая

модификация

клеток вне

организма,

создание

главного и

рабочего

банков

клеток или

клеточного

запаса

Приготовление,

наполнение

Лекарственные

препараты терапии

соматическими

клетками

Донация,

поставка и

испытания

исходных тканей/

клеток <6>

Создание

главного и

рабочего банков

клеток или

клеточного

запаса

Изоляция

клеток,

очистка

культур,

соединение с

неклеточными

компонентами

Приготовление,

соединение,

наполнение

Лекарственные

препараты тканевой

инженерии

Донация,

поставка и

испытания

исходных тканей/

клеток <6>

Первичная

обработка,

изоляция и

очистка,

создание

главного и

рабочего банков

клеток, запаса

первичных клеток

Изоляция

клеток,

очистка

культур,

соединение с

неклеточными

компонентами

Приготовление,

соединение,

наполнение

Усиление требований

Термины приведены в настоящем Приложении.

--------------------------------

Пункт 12.1 настоящего Приложения.

Пункты 9.1 – 9.9 настоящего Приложения.

<3> Для выращивания, уборки и первичной обработки, которые осуществляются в полевых условиях.

<4> Когда это вирусные векторы, применяется строка 2 таблицы.

<5> Требования к человеческим тканям и клеткам, используемым при производстве лекарственных средств, содержатся в нормативных актах Республики Узбекистан.

2 Принцип

2.1 Производство биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. Характер производства, контроля и применения биологических лекарственных препаратов требует особых мер предосторожности.

2.2 В отличие от обычных лекарственных средств, производимых с использованием химических и физических методов, способных демонстрировать высокую степень надежности, производство биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов включает в себя использование биологических процессов и материалов, таких как культивирование клеток или экстрагирование материала из живых организмов. Указанные биологические процессы могут демонстрировать свойственную им изменчивость, что приводит к существенному диапазону побочных продуктов различной природы. Поэтому принципы управления рисками для качества особенно важны для данного класса материалов и должны соблюдаться при разработке методов контроля на всех стадиях производства для минимизации вариабельности и уменьшения возможности контаминации и перекрестной контаминации.

2.3 Материалы, питательные среды и условия культивирования целевых микроорганизмов, культур клеток, вирусов во многом способствуют возможности роста контаминирующих агентов. Многие лекарственные препараты имеют ограниченную устойчивость к широкому спектру методов очистки, в особенности к методам, предназначенным для инактивации или устранения посторонних вирусных контаминантов. Для сведения к минимуму возможности такой контаминации производитель должен уделять основное внимание планированию технологического процесса, конструкции оборудования, помещений, систем обеспечения, условиям приготовления и добавления буферов и реагентов, отбору проб и обучению персонала.

2.4 Спецификации на продукцию (в частности, спецификации в общих фармакопейных статьях, фармакопейных статьях, регистрационное досье) должны определять, могут ли (и если могут, то до какой степени и до какой стадии) вещества и материалы иметь определенный уровень бионагрузки или же они должны быть стерильными. Производство также должно соответствовать другим требованиям, изложенным в регистрационном досье либо в протоколе клинического исследования (например, количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток).

2.5 Для биологических материалов, которые не могут быть простерилизованы (например, путем фильтрации), производство должно проводиться в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Для регламентации определенных производственных методов, например, для удаления или инактивации вирусов, необходимо руководствоваться соответствующими утвержденными процедурами. Применение соответствующего контроля и мониторинга за состоянием производственной среды, и, где это является возможным, системы уборки и стерилизации "на месте" вместе с использованием закрытых систем может значительно уменьшить риск случайной контаминации и перекрестной контаминации.

2.6 Контроль включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические методы. Поэтому при производстве биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов ключевую роль играет надежный производственный процесс, и особое значение имеет контроль в процессе производства.

2.7 Биологические лекарственные препараты, в состав которых входят донорские ткани или клетки, как например, определенные высокотехнологичные лекарственные препараты, должны соответствовать требованиям законодательства Республики Узбекистан в части прослеживаемости, уведомления уполномоченного органа исполнительной власти о неблагоприятных реакциях и клинических случаях в ходе терапии, а также в части технических требований по идентификации, обработке, предохранению, хранению и транспортировке донорских тканей и клеток. Забор материалов и проведение испытаний должны проводиться в соответствии с системой качества, для которой определены стандарты и технические требования.

2.8 Биологические фармацевтические субстанции и лекарственные препараты должны соответствовать требованиям нормативных актов Республики Узбекистан в отношении уменьшения риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных и латентных вирусов через лекарственные препараты для медицинского применения и для применения в ветеринарии.

3 Персонал

3.1 Персонал, работающий в зонах производства и контроля биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должен проходить обучение и периодическое повторное обучение в соответствии со своими обязанностями и спецификой производимой продукции, включая все особые меры предосторожности для защиты продукции, персонала и охраны окружающей среды.

3.2 Для обеспечения безопасности продукции должно приниматься во внимание здоровье персонала. Сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе осуществляющие контроль), при необходимости должны быть вакцинированы соответствующими специфическими вакцинами, а также должны проходить регулярные медицинские осмотры.

3.3 Любые заболевания персонала, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукта, должны препятствовать работе такого персонала в производственной зоне, а соответствующие записи сохраняться. В производстве вакцины БЦЖ и лекарственных препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверку иммунного статуса или рентгенологическое обследование грудной клетки. Сотрудники должны проходить медицинский осмотр с учетом риска, которому они подвержены. Медицинский осмотр требуется для персонала, работающего с опасными организмами.

3.4 С целью минимизации возможности перекрестной контаминации необходимо контролировать ограничение движения персонала (в том числе сотрудников службы контроля качества, специалистов по обслуживанию и уборке) на основе принципов управления рисками для качества. Как правило, не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией, инактивированной продукцией или другими организмами. Если подобных переходов избежать невозможно, должны быть приняты меры для контроля контаминации согласно принципам управления рисками для качества.

4 Помещения и оборудование

4.1 Степень контроля производственной среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами в производственных помещениях должна соответствовать виду фармацевтической субстанции, промежуточной и готовой продукции и стадии технологического процесса. При этом необходимо учитывать уровень контаминации исходных материалов и степень риска для готового продукта. В программу мониторинга производственной среды должны быть дополнительно включены методы для определения присутствия специфических микроорганизмов (в частности, организма-хозяина, дрожжевых, плесневых грибов, анаэробных микроорганизмов), если на это указывает процесс управления рисками для качества.

4.2 Производственные и складские помещения должны быть спроектированы с учетом требований к классам чистоты, а процессы спланированы таким образом, чтобы предотвратить контаминацию продукции посторонними веществами. Предотвращение контаминации является более эффективным, чем ее обнаружение и устранение, хотя контаминация может проявиться во время таких производственных процессов, как ферментация и культивирование клеточных культур. Контрольные измерения, включая контроль систем обеспечения и контроль производственной среды, должны проводиться в соответствии с принципами управления рисками для качества на участках, где проходят открытые процессы и продукция может быть подвержена непосредственному воздействию производственной среды (например, во время добавления вспомогательных веществ, сред, буферов, газов, работ во время производства высокотехнологичных лекарственных препаратов). При выборе последовательных классов чистоты в производственных помещениях и соответствующих методов контроля принципы управления рисками для качества должны учитывать принципы, изложенные в соответствующих пунктах
Приложения 1 к настоящим Правилам.

4.3 Работа с живыми клетками, устойчивыми к среде производственных помещений, должна осуществляться в специально предназначенных производственных помещениях. Если в производстве применяются патогенные микроорганизмы (например, 1 и 2 группы патогенности), то также необходимо использовать только специально предназначенные для этого производственные помещения.

4.4 Использование одного помещения для производства нескольких лекарственных препаратов может быть разрешено, если перечисленные ниже или эквивалентные факторы и мероприятия (соответственно рассматриваемым типам продукции) являются частью эффективной стратегии контроля, направленной на предотвращение перекрестной контаминации:

а) знание основных характеристик всех клеток, организмов и любых посторонних агентов (например, патогенность, возможность обнаружения, устойчивость, восприимчивость к инактивации), работа с которыми осуществляется в одних и тех же помещениях;

б) при производстве продукции из многочисленных маленьких серий, получаемых из различного исходного сырья (например, лекарственные препараты на основе клеточных технологий) на стадии разработки стратегии контроля должны учитываться такие факторы, как состояние здоровья доноров с целью снижения риска полной потери продукции;

в) предотвращение попадания живых микроорганизмов и спор в смежные помещения или на оборудование путем определения всех потенциальных маршрутов перекрестной контаминации и использования одноразовых компонентов и соответствующих инженерных мероприятий (например, закрытых систем);

г) наличие мероприятий контроля по удалению микроорганизмов и спор перед последующим производством другой продукции. Процедуры очистки и деконтаминации от микроорганизмов и спор должны быть отвалидированы (в том числе для систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха);

д) если микроорганизмы являются устойчивыми к условиям производственной среды и в распоряжении имеются соответствующие методы, контроль производственной среды, специфический для получаемого микроорганизма, необходимо проводить в смежных зонах во время производства и после завершения очистки и деконтаминации. Также нужно принимать во внимание риски, связанные с использованием определенного контрольно-измерительного оборудования (например, для определения частиц в воздухе) в зонах, где проводятся работы с живыми и (или) спорообразующими микроорганизмами;

е) продукция, оборудование, вспомогательное оборудование (например, для калибровки и валидации) и одноразовые материалы должны перемещаться в пределах предназначенных зон и должны удаляться из этих зон таким образом, чтобы предотвратить контаминацию других зон, другой продукции на различных стадиях производства (в частности, следует предотвратить контаминацию инактивированных продуктов или анатоксинов неинактивированными продуктами);

ж) производство на основе принципа проведения однотипных циклов производства (кампаний).

4.5 Необходимость наличия специализированных помещений для финишной обработки (в частности, для приготовления, наполнения, упаковки) будет зависеть от перечисленных выше факторов, а также от дополнительных факторов в отношении специфики биологического лекарственного препарата и характеристик другой продукции, включая любые небиологические продукты, производимые в тех же помещениях. На заключительных стадиях могут потребоваться другие меры контроля определенной последовательности добавления веществ, скорости перемешивания, контроля времени и температуры, предельного времени воздействия света и герметизации (изоляции), а также в процедурах очистки в случае пролива (рассыпания).

4.6 Мероприятия и процедуры, необходимые для обеспечения безопасности производственной среды и персонала, не должны противоречить мероприятиям и процедурам, необходимым для обеспечения качества продукта.

4.7 Системы воздухоподготовки должны быть спроектированы, сконструированы и обслуживаться таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными производственными зонами. Также может возникнуть необходимость в отдельных системах воздухоподготовки для определенных зон. Решение относительно использования систем вентиляции без рециркуляции должно быть принято на основании принципов управления рисками для качества.

4.8 Работу со стерильной продукцией необходимо вести в зонах с избыточным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микроорганизмов необходимо создавать отрицательный перепад давления для предотвращения распространения контаминантов за пределы этих зон. Если для работы в асептических условиях с материалами, составляющими особый риск (например, с патогенными микроорганизмами) используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, их следует окружать зонами соответствующего класса чистоты с избыточным давлением. Данные перепады давления должны быть четко определены и должны находиться под постоянным контролем с соответствующими настройками аварийной сигнализации.

4.9 Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами и клетками, включая оборудование для отбора проб, должна исключать возможность контаминации во время проведения работ.

4.10 Конструкция, обеспечивающая первичную изоляцию, должна исключать риск утечки биологических агентов в непосредственное рабочее пространство, что должно быть подтверждено результатами тестирования с определенной периодичностью.

4.11 При наличии возможности рекомендуется использовать системы "очистки на месте" и "обработки паром на месте" ("стерилизации на месте"). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром.

4.12 Воздушные фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в процессе валидации путем проверки целостности с определенной периодичностью согласно соответствующим принципам управления рисками для качества.

4.13 Конструкция дренажных систем должна позволять проводить эффективную нейтрализацию и деконтаминацию сточных вод для исключения риска перекрестной контаминации. Должно быть обеспечено выполнение требований законодательства Республики Узбекистан с целью минимизации риска контаминации окружающей среды в соответствии с рисками, связанными с биологической опасностью отходов производства.

4.14 Ввиду изменчивости свойств биологических лекарственных средств или процессов их производства необходимо отмеривать или взвешивать какое-либо соответствующее и (или) критическое исходное сырье (например, питательные среды и буферы) в ходе технологического процесса. В этих случаях в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этого исходного сырья на протяжении срока, установленного на основании соответствующих критериев (например, длительность производства серии или длительность кампании).



5 Животные

5.1 Для производства биологических лекарственных препаратов используются разные виды животных. Можно выделить две большие группы источников:

а) живые животные, объединенные в группы, стада, стаи. Например, обезьяны (вакцина против полиомиелита), лошади, овцы и козы (иммунные сыворотки против ядов змей и столбняка), кошки (аллергены), кролики, мыши и хомяки (вакцина против бешенства), козы, крупный рогатый скот (трансгенные продукты);

б) ткани и клетки животного происхождения, извлеченные из умерщвленных животных (овцы и свиньи), используемые для производства высокотехнологичных лекарственных препаратов или как сырье для ферментов, антикоагулянтов и гормонов.

5.2 Животные также используются для контроля качества в соответствии со спецификациями (пирогенность, токсичность, безвредность, специфическая активность).

5.3 В дополнение к выполнению нормативных требований в отношении губчатой энцефалопатии животных, другие опасные агенты (возбудители зоонозов, антропозоонозов животных) должны контролироваться и регистрироваться согласно постоянно действующей программе мониторинга. Для организации таких программ необходимо получать консультацию соответствующего специалиста. В случаях заболевания животных-доноров или животных, которые используются в качестве сырья, должны быть проведены и зарегистрированы соответствующие исследования на предмет пригодности этих животных и пригодности животных, пребывавших в контакте с больным животным, для использования при производстве (в качестве исходных материалов или исходного сырья), при контроле качества продукции и при проведении испытаний на безопасность. Должна быть разработана процедура ретроспективного анализа, позволяющая принимать решение относительно годности биологической фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, в состав которого входит или при производстве которого использовался такой материал животного происхождения в качестве исходного материала или исходного сырья. Для установления того, какая из донаций последней показала отрицательный результат на наличие заболевания, там где применимо, проводится повторное тестирование образцов, сохраненных при предыдущем взятии материала от того же животного-донора (если таковые имеются), что влияет на процесс принятия данного решения. При определении периода изъятия животных из программы должен учитываться период выведения лекарственных средств, использовавшихся для введения животным-донорам или животным, которые использовались в качестве сырья, что должно быть оформлено документально.

5.4 Особое внимание необходимо уделять предотвращению и мониторингу инфекционных заболеваний у животных, которые используются в качестве сырья, и у животных-доноров. Принимаемые меры должны включать контроль источников, помещений, пастбищ, контроль биологической безопасности, режимов проведения испытаний, контроль вспомогательных материалов и кормов для животных. Особенную значимость имеют проверки животных, свободных от специфических патогенов. Должны быть определены требования к содержанию и мониторингу здоровья других животных (например, живущих в стаях или стадах).

5.5 Для лекарственных препаратов, произведенных с использованием трансгенных животных, должна быть обеспечена отслеживаемость исходных животных, использованных для создания из них трансгенных животных.

5.6 Особое внимание должно быть уделено выполнению требований нормативных актов Республики Узбекистан, регулирующих вопросы защиты животных, используемых в экспериментальных целях, в отношении вивариев, в которых содержатся животные, ухода за животными и карантина. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества.

5.7 Для различных видов животных должны быть определены основные показатели, которые затем контролируют и регистрируют. Показатели могут включать возраст, пол, вес и состояние здоровья животных.

5.8 Для предотвращения риска перепутывания животных, биологических агентов и результатов проведенных испытаний и предотвращения возможных опасностей, должна существовать система их идентификации.

6 Документация

6.1 Для исходного сырья и исходных материалов для производства биологических лекарственных препаратов может потребоваться дополнительная информация об источнике, происхождении, цепи поставок, методе производства и применяемых методах контроля качества для обеспечения необходимого объема контроля, в том числе микробиологического контроля.

6.2 Для некоторых типов продукции может потребоваться специфическое описание материалов, входящих в серию, в частности, соматических клеток, используемых при производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов. В отношении аутологичного лекарственного препарата и лекарственного препарата от специально подобранного донора, продукция должна рассматриваться как одна серия.

6.3 Для лекарственных препаратов, при производстве которых используются человеческие клетки или ткани доноров, должна быть обеспечена полная прослеживаемость, начиная от исходного сырья и материалов, в том числе содержащая информацию обо всех веществах, контактировавших с клетками или тканями, вплоть до подтверждения получения лекарственного препарата в месте его применения. Одновременно с этим должна быть обеспечена анонимность пациентов и конфиденциальность информации об их здоровье. Соответствующие записи, обеспечивающие прослеживаемость лекарственного препарата, должны храниться в течение тридцати лет после даты окончания срока годности лекарственного препарата. Особое внимание должно уделяться обеспечению прослеживаемости специфических лекарственных препаратов для использования в особых случаях, как например клетки от специально подобранного донора. Производство лекарственных средств с использованием компонентов крови в качестве исходного сырья или материалов должно соответствовать требованиям законодательства. При производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов должна быть обеспечена прослеживаемость человеческих клеток, в том числе гемопоэтических стволовых клеток. Мероприятия, обеспечивающие прослеживаемость и хранение документации в течение необходимого периода времени, должны быть включены в технические соглашения между вовлеченными в такую деятельность сторонами.

7 Производство

7.1 Учитывая возможную высокую изменчивость свойств биологических веществ и продуктов, необходимо обеспечить на разных этапах жизненного цикла продукции (например, на этапе разработки процесса) повышение надежности и устойчивости процесса, снижая тем самым его вариабельность и повышая воспроизводимость. Повторная оценка должна проводиться в процессе обзоров качества продукции.

7.2 Поскольку среды и реактивы в условиях культивирования обеспечивают рост клеток или микроорганизмов, которые, как правило, являются монокультурами, особое внимание должно уделяться стратегии контроля качества для гарантии предупреждения и минимизации бионагрузки и связанного с ней загрязнения метаболитами и эндотоксинами. Для высокотехнологичных лекарственных препаратов на основе клеток, которые, как правило, производятся малыми сериями, риск перекрестной контаминации между клеточными лекарственными препаратами от разных доноров с различным состоянием здоровья должен контролироваться согласно установленным требованиям и процедурам.

8 Исходное сырье и исходные материалы

8.1 Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологических исходного сырья и исходных материалов для последующего их использования (например, криопротекторы, питающие клетки, реагенты, питательные среды, буферы, сыворотки, ферменты, цитокины, факторы роста). Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний, но для использования этих исходных материалов должно быть учтено их влияние на другие серии в случае выявления несоответствия и оценены риски согласно принципам управления рисками для качества. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов испытаний исходного сырья. На основании требований к соответствующим стадиям производства должна проводиться идентификация всех исходных материалов.

8.2 При оценке рисков контаминации исходного сырья и исходных материалов во время их прохождения по цепи поставок особое внимание необходимо уделять риску, связанному с губчатой энцефалопатией животных и латентными вирусами. Также должно быть уделено внимание исходным материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (таким как питательные среды, используемые для симуляции асептического розлива, и смазочные материалы, которые могут контактировать с продуктом).

8.3 Вследствие того, что риски внесения контаминации и соответствующие последствия для готового лекарственного препарата не зависят от стадии производства, установление стратегии контроля для защиты продукции, приготовления растворов, буферов и добавляемых компонентов должно основываться на принципах и руководящих указаниях, содержащихся в соответствующих пунктах Приложения 1 к настоящим Правилам. Особую важность имеют контрольные мероприятия, необходимые для проверки качества исходных материалов, а также для процесса асептического производства продукции на клеточной основе, где финишная стерилизация не является возможной, а способность удаления микробных побочных продуктов ограничена. Когда в регистрационном досье или протоколе клинических исследований установлен допустимый тип и уровень бионагрузки, например, на стадии получения фармацевтической субстанции, тогда стратегия контроля должна предусматривать способы, которыми будет поддерживаться установленный уровень бионагрузки.

8.4 При необходимости стерилизации исходного сырья и материалов, такая стерилизация, при наличии возможности, должна проводиться термическим методом. При необходимости могут также использоваться другие соответствующие методы, использующиеся для инактивации биологических материалов (в частности, радиация и фильтрация).

8.5 Может потребоваться проведение других мероприятий, в частности, использование антибиотиков на ранних этапах производства с целью уменьшения бионагрузки, которая возможна при поставке живых тканей и клеток. Рекомендуется по возможности избегать таких мероприятий, но в случае необходимости их использование должно быть обосновано, а их применение в технологическом процессе должно быть прекращено на стадии, указанной в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.

8.6 Для человеческих тканей и клеток, используемых в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, необходимо учитывать следующие требования:

а) их приобретение, донация и проведение испытаний должно осуществляться в соответствии с нормативными актами РУз. Организации, поставляющие исходное сырье, должны иметь разрешение уполномоченного органа исполнительной власти в соответствии с законодательством РУз. Наличие необходимых разрешений должно быть проверено в рамках системы управления поставками;

б) в случаях импортирования таких человеческих клеток и тканей из других стран, должны быть соблюдены стандарты контроля качества и безопасности, соответствующие требованиям нормативных актов РУз;

в) в некоторых случаях работа с клетками и тканями, используемыми в качестве исходных материалов для биологических лекарственных препаратов, будет производиться в организациях по взятию и (или) проверке тканей, в том числе для создания начальных клеточных банков или клеточных линий, предшествующих созданию главного банка клеток. В таких случаях РУз должно быть назначено лицо, которое отвечает за указанные этапы работы;

г) ответственное лицо в организации по взятию и (или) проверке тканей выдает разрешение на использование тканей и клеток перед их поставкой производителю лекарственного препарата, после чего применяются стандартные процедуры контроля исходных материалов. Результаты испытаний всех тканей и клеток, поставляемых организацией по взятию и (или) проверке тканей, должны быть предоставлены производителю лекарственного препарата. Данная информация должна использоваться для соответствующего разделения материалов и определения способов хранения. В случае необходимости возможна доставка тканей и клеток производителю лекарственного препарата до получения результатов испытаний от организации по взятию и (или) проверке тканей. Это возможно при наличии соответствующих мер контроля для предотвращения перекрестной контаминации тканями и клетками. Такая доставка возможна с разрешения ответственного лица в организации по взятию и (или) проверке тканей;

д) транспортировка человеческих тканей и клеток к производственной площадке должна осуществляться в соответствии с соглашением между ответственными сторонами. Производственные площадки должны иметь документальное подтверждение соблюдения соответствующих специфических условий хранения и транспортировки;

е) должны соблюдаться требования прослеживаемости, начиная с организации по взятию и (или) проверке тканей до доставки получателю и включая материалы, находившиеся в контакте с клетками или тканями;

ж) должно быть заключено соглашение между ответственными сторонами (например, производителями, организациями по взятию и (или) проверке тканей, спонсорами, лицами, на имя которых выданы регистрационные удостоверения), которое определяет сферы ответственности каждой из сторон (включая указание ответственных и уполномоченных лиц).

8.7 В отношении генной терапии необходимо учитывать следующие требования:

а) для продукции, произведенной с использованием вирусных векторов, исходные материалы являются компонентами, из которых получен вирусный вектор, то есть главный вирусный посевной материал или плазмиды, которыми трансфицируют пакующие клетки, и главный банк клеток, используемый для линии пакующих клеток;

б) для продукции, произведенной с использованием плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированных микроорганизмов, за исключением вирусов и вирусных векторов, исходными материалами являются компоненты, используемые для создания клеток-продуцентов, то есть плазмиды, бактерия-хозяин и главный банк рекомбинантных микроорганизмов;

в) для генетически модифицированных клеток исходными материалами являются компоненты, используемые для получения генетически модифицированных клеток, то есть исходные материалы для производства векторов, а также клетки человека или животных;

г) принципы настоящих Правил применяются, начиная от системы банка клеток, используемого для производства вектора или плазмиды, которые используются для переноса генов.

8.8 При производственных процессах, в которых клетки человека и животных используются в качестве питающих клеток, должен проводиться соответствующий контроль источников, испытаний, транспортировки и хранения данных материалов, включая контроль в соответствии с требованиями законодательства Республики Узбекистан.

9 Система посевной культуры и банка клеток

9.1 Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или конкретного количества генераций, производство биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, должно быть основано на системе главной и рабочей вирусных посевных культур и (или) банков клеток. Такая система может быть неприменимой ко всем типам высокотехнологичных лекарственных препаратов.

9.2 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической фармацевтической субстанцией либо лекарственным препаратом должно соответствовать требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.

9.3 Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие посевные культуры, должно являться частью управления жизненным циклом продукции и проводиться в надлежащих условиях. Производственная среда должна находиться под соответствующим контролем для обеспечения безопасности систем посевных культур и банков клеток, а также персонала, работающего с ними. При создании посевных культур и банков клеток не допускается одновременная работа с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток) в одной и той же зоне или одного и того же персонала. Должна быть доступна документация, позволяющая обеспечить прослеживаемость стадий, предшествующих генерации главной посевной культуры или главного банка клеток, где могут быть применены только принципы настоящих Правил. Данная документация должна включать информацию относительно компонентов, использовавшихся во время разработки и возможно влияющих на безопасность продукции (например, реагенты биологического происхождения), от начального источника и до главного клеточного или главного посевного банка, если применимо.

9.4 После формирования основного и рабочего банков клеток и посевных культур должны соблюдаться процедуры по карантину и разрешению банков к использованию. Должны быть проведены соответствующие квалификация и испытания в отношении контаминантов. Их дальнейшая пригодность впоследствии должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последующих серий продукции. Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток необходимо оформлять документально. Содержание записей должно позволять проводить оценку тенденций.

9.5 Посевные культуры и банки клеток необходимо создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их контаминации или изменения был минимальным (например, хранить в герметичных контейнерах в жидком азоте). В случае хранения различных посевных культур и банков клеток в одних и тех же зонах или с использованием одного и того же оборудования должны быть приняты меры по предотвращению перепутывания и перекрестной контаминации с учетом инфекционной природы материалов.

9.6 Лекарственные препараты на основе клеток обычно производятся из клеточного запаса, полученного из ограниченного количества пассажей. В отличие от двухуровневой системы главных и рабочих банков клеток, количество производственных циклов на основе клеточного запаса ограничено количеством аликвот, полученных после роста, и не распространяется на весь жизненный цикл продукции. Протокол валидации должен учитывать изменения клеточного запаса.

9.7 Емкости для хранения должны быть герметично закрыты и четко маркированы; их необходимо содержать при соответствующей температуре. Необходимо вести документальный учет хранящихся емкостей. Температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом контролировать его уровень. Отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия должны быть оформлены документально.

9.8 Рекомендуется разделять запасы на части и хранить раздельно во избежание полной утраты. Контроль месторасположения должен обеспечивать выполнение указанных выше требований.

9.9 (Условия хранения и обработки запасов должны определяться согласно тем же самым процедурам и параметрам. После взятия контейнеров из хранилища посевной культуры или банка клеток не допускается возвращать их в хранилище повторно.

10 Принципы работы

10.1 При управлении изменениями с установленной периодичностью должны рассматриваться эффекты, включая кумулятивные эффекты изменений (например, в производственных процессах), влияющие на качество, безопасность и эффективность готового лекарственного препарата.

10.2 Критические операционные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество лекарственного препарата, должны быть определены, валидированы, документированы и поддерживаться в соответствии с установленными требованиями.

10.3 Стратегия контроля поступления исходного сырья и исходных материалов в производственные зоны должна основываться на принципах управления рисками для качества. Для асептических процессов термостойкие исходное сырье и исходные материалы, попадающие в чистую или чистую и изолированную зону должны, при наличии возможности, поступать в них через проходной автоклав или сухожаровой шкаф. Нетермостойкие исходное сырье и исходные материалы должны вноситься через воздушные шлюзы с блокировкой дверей, подвергаясь процедурам эффективной санитарной обработки поверхности. Разрешается стерилизация предметов и материалов в другом месте при условии, что они содержат количество оберток, соответствующих числу стадий, необходимых для прохождения в чистую зону, и вносятся в нее через воздушный шлюз с соблюдением соответствующих мер предосторожности путем санитарной обработки поверхностей.

10.4 Должны быть подтверждены ростовые свойства питательных сред с целью доказательства их пригодности для предполагаемого использования. Питательные среды должны при наличии возможности стерилизоваться на месте. При плановой подаче газов, питательных сред, кислот или щелочей, пеногасителей к ферментерам при наличии возможности рекомендуется использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.

10.5 Добавление веществ или культур в ферментеры и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях для предотвращения контаминации. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов.

10.6 Если это необходимо, должен осуществляться постоянный контроль некоторых производственных процессов (например, ферментации) с внесением результатов контроля в записи по производству серии. При производстве с использованием метода непрерывного культивирования необходимо соблюдать специальные требования к контролю качества, подлежащие применению в результате выбора такого производственного метода.

10.7 Процессы центрифугирования и смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание перекрестной контаминации такие процессы следует проводить в изолированных зонах.

10.8 При случайной утечке, в особенности живых микроорганизмов, должны быть приняты неотложные меры безопасности. Для каждого вида или группы микроорганизмов должны быть предусмотрены специальные мероприятия по деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов эта процедура может быть валидирована в отношении только одного из них, если у них нет существенных различий в устойчивости к соответствующему агенту (агентам) для деконтаминации.

10.9 Если материалы, использующиеся для производства и контроля, включая бумажные документы, явно являются контаминированными, например пролитыми жидкостями, аэрозолями или потенциально опасными микроорганизмами, то они должны быть соответственно дезинфицированы, или информация должна передаваться другими способами.

10.10 При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принимать меры против повторной контаминации обработанной продукции со стороны необработанной продукции.

10.11 Для продуктов, инактивируемых при помощи добавления реагентов (например, микроорганизмы в процессе производства вакцин), процесс должен гарантировать полную инактивацию живых микроорганизмов. После тщательного смешивания культуры и инактивирующего агента должны учитываться все контактирующие с продуктом поверхности, пребывавшие в контакте с культурой.

10.12 При применении хроматографических методов используют разные виды оборудования. Принципы управления рисками для качества должны соблюдаться при разработке стратегии контроля сорбентов, корпусов колонок и другого оборудования при их использовании для производства в режиме кампаний или в производственной среде, предназначенной для производства нескольких типов продукции. Не рекомендуется использование одних и тех же сорбентов на разных технологических стадиях. Необходимо установить критерии приемлемости, условия работы, методы восстановления, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.

10.13 Дополнительные инструкции относительно использования облученных оборудования и материалов изложены в Приложении 12 к настоящим Правилам.

10.14 Должна существовать система, гарантирующая целостность и герметичность контейнеров после их наполнения, и предусмотрены процедуры на случай любых утечек или просыпаний и проливов, в случае если продукт или промежуточный продукт представляют особый риск. Для операций по розливу и упаковке должны существовать процедуры по соблюдению условий, обеспечивающих поддержание продукта в установленных пределах (например, время и (или) температура).

10.15 Работа с контейнерами (например, с ампулами, флаконами), содержащими биологические агенты, должна проводиться таким образом, чтобы избежать контаминации других лекарственных препаратов или проникновения живых агентов в производственную или окружающую среду. Для принятия решения относительно управления данными рисками должны быть приняты во внимание жизнеспособность таких организмов и их биологическая классификация (группа патогенности).

10.16 Необходимо уделять должное внимание подготовке, печати, хранению и нанесению этикеток на упаковку, в том числе нанесению на первичную и вторичную упаковку специфической информации для пациент-специфических продуктов или об использовании методов генетической инженерии. В случае если высокотехнологичные лекарственные препараты предназначены для аутологичного применения, на этикетке должны указываться уникальный идентификатор пациента и надпись "только для аутологичного применения". Если внешняя упаковка отсутствует, данная информация должна указываться на первичной упаковке.

10.17 В случае использования сверхнизких температур хранения устойчивость маркировки к используемым температурам должна быть подтверждена.

10.18 Когда информация о состоянии здоровья донора (человека или животного), имеющая значение для качества продукции, становится доступной после закупки, это должно учитываться в процедурах отзыва.

11 Контроль качества

11.1 Контроль в процессе производства является более важным для обеспечения стабильности качества биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, чем для других лекарственных препаратов. Межоперационный контроль должен осуществляться на соответствующих стадиях производства с целью контроля условий, являющихся важными для качества готового продукта.

11.2 В случае если промежуточные продукты могут храниться на протяжении длительного времени (дни, недели или дольше), должна быть рассмотрена возможность включения в текущую программу испытания стабильности таких серий готовой продукции, которые произведены из промежуточных продуктов с максимальным периодом хранения в процессе производства.

11.3 Если это допускается регистрационным досье, для определенных типов клеток (например, аутологичных клеток, используемых в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов), которые могут быть доступны в ограниченных количествах, проведение испытаний и порядок хранения контрольных образцов могут быть изменены, что оформляется документально.

11.4 Для клеточных высокотехнологичных лекарственных средств тесты на стерильность должны проводиться на культурах клеток или банках клеток, свободных от антибиотиков, для получения доказательства отсутствия контаминации бактериями и грибами, а также для возможности обнаружения организмов, требующих специальных условий культивирования (если применимо).

11.5 Соответствующая стратегия контроля должна осуществляться для производства биологических лекарственных препаратов с коротким сроком годности, определяемым в настоящем Приложении как срок до 14 дней, для которых требуется выпуск серии еще до окончания проведения испытаний качества всей партии готовой продукции (например, исследование стерильности). Такой контроль должен быть основан на глубоком понимании свойств лекарственного препарата и производственного процесса и должен учитывать контроль и характерные свойства исходного сырья и исходных материалов. Необходимо наличие четкого и полного описания всей процедуры выпуска, включающего обязанности отдельных работников, участвующих в оценке производственных и аналитических данных. Должна проводиться непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества, включая ведение записей, позволяющих оценивать тенденции. Должны быть предусмотрены альтернативные методы (например, быстрые микробиологические методы) получения соответствующих результатов, позволяющих проводить предварительное подтверждение соответствия серий в случаях, если невозможно провести испытания готового лекарственного препарата из-за его короткого срока годности. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии может проводиться в два и более этапа:

а) оценка ответственным(-ыми) лицом(-ами) записей, касающихся процесса производства серии, и результатов мониторинга производственной среды (если применимо), которые должны охватывать условия производства, все отклонения от стандартных процедур и существующие аналитические результаты для первичного разрешения серии продукта к выпуску уполномоченным лицом;

б) оценка уполномоченным лицом результатов окончательных аналитических испытаний и другой доступной информации для заключительного подтверждения соответствия серии установленным требованиям.

11.6 Должна быть предусмотрена процедура, описывающая необходимые мероприятия (включая взаимодействие с медицинскими работниками), в случае получения результатов испытаний, выходящих за границы спецификаций. Такие случаи должны расследоваться в полном объеме, соответствующие корректирующие и предупреждающие действия, направленные на предотвращение возможности повторения таких случаев, должны регистрироваться документально.

12 Специальное руководство по отдельным типам продукции

12.1 Лекарственные препараты животного происхождения

12.1.1 Настоящее руководство применяется к материалам животного происхождения, в том числе к материалам, полученным из таких предприятий, как скотобойни. Поскольку цепи поставок могут быть обширными и сложными, должны применяться средства контроля, основанные на принципах управления рисками для качества. При этом необходимо учитывать требования нормативных документов, включая проведение соответствующих испытаний на определенных стадиях. Должна вестись соответствующая документация, обеспечивающая прослеживаемость цепи поставок с четким указанием роли каждого участника цепи поставок, включая, как правило, достаточно подробное описание схемы поставок.

12.1.2 Необходимо наличие программ мониторинга опасных для человека болезней животных (ветеринарное освидетельствование). При оценке факторов риска должны быть приняты во внимание сообщения заслуживающих доверие источников относительно распространенности заболевания на территории государства, в том числе содержащие информацию о проверке состояния здоровья животных и программе(ах) контроля на государственном и местном уровнях, включая мероприятия контроля источников (например, фермы или загоны для скота), из которых получены животные, и контроль во время транспортировки животных на скотобойню. Одной из организаций, осуществляющей мониторинг заболеваемости животных в мире, является Международное эпизоотическое бюро.

12.1.3 Скотобойни должны соответствовать требованиям, установленным нормативными актами РУз, при использовании их в качестве поставщиков тканей животных. Должны быть приняты во внимание сведения от уполномоченного органа, подтверждающие соблюдение требований безопасности и качества кормов, установленные нормативными актами РУз и (или) других стран, из которых сырье импортируется в РУз.

12.1.4 Мероприятия по контролю исходного сырья и исходных материалов на таких предприятиях, как скотобойни, должны включать определенные элементы системы управления качеством для обеспечения удовлетворительного уровня профессиональной подготовки персонала, прослеживаемости материалов, контроля и стабильности.

12.1.5 Должны быть предусмотрены мероприятия по контролю исходных материалов или исходного сырья, обеспечивающие предотвращение вмешательств, влияющих на качество указанных материалов или сырья, или, по меньшей мере, предоставляющие информацию о проведении таких мероприятий при продвижении исходных материалов или исходного сырья по производственной цепочке или цепочке поставки. Данные мероприятия должны проводиться в отношении перемещения указанных материалов или сырья от мест первичного сбора, проведения частичной и полной очистки до мест хранения, накопления, размещения и нахождения у посредников. Необходимо осуществлять детальную регистрацию проведенных мероприятий в рамках системы, обеспечивающей прослеживаемость продукции, включая регистрацию любых нарушений, связанных с ними расследований и принятых мер.

12.1.6 Должны проводиться постоянные оценки поставщиков исходного сырья и исходных материалов, подтверждающие соблюдение требований контроля исходного сырья и исходных материалов на разных стадиях производства. Производитель должен иметь полную документацию о расследованиях происшествий, проведенных с тщательностью, соответствующей значимости происшествий. Должны существовать системы, обеспечивающие проведение эффективных корректирующих и предупреждающих действий.

12.1.7 Клетки, ткани и органы, используемые для производства ксеногенных клеточных лекарственных препаратов, должны быть получены исключительно от животных, которые содержатся в неволе в условиях отсутствия контакта с другими животными и выращиваются специально для этих целей. Ни в коем случае не допускается использование клеток, тканей и органов диких животных или животных со скотобоен. Также не допускается использование тканей животных-основателей (животный организм, несущий чужеродный ген). Необходимо вести наблюдение и документацию относительно состояния здоровья животных.

12.1.8 При ксеногенной клеточной терапии и обращении ксеногенных лекарственных препаратов должны соблюдаться требования нормативных актов Республики Узбекистан, касающиеся поставки и испытаний клеток животных.

12.2 Лекарственные препараты аллергенов

12.2.1 Исходные материалы могут быть произведены путем извлечения из естественных источников или с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

12.2.2 Для гарантии соответствия поставки исходных материалов должно существовать их описание, включающее необходимые детали, в частности, общепринятое и научное название, происхождение, природу, пределы содержания контаминантов, метод взятия таких материалов. Материалы животного происхождения должны быть получены от здоровых животных. Для колоний (например, клещей, животных), которые используются для экстракции аллергенов, должна существовать соответствующая система контроля, обеспечивающая биологическую безопасность. Лекарственные препараты аллергенов должны храниться в соответствующих условиях, обеспечивающих их качество.

12.2.3 Стадии технологического процесса, включающие предварительную обработку, экстракцию, фильтрацию, диализ, концентрирование или лиофилизацию, должны быть детально описаны и валидированы.

12.2.4 Процессы модификации, используемые для производства модифицированных экстрактов аллергенов (например, аллергоидов, конъюгатов), должны быть описаны в соответствующей документации. Промежуточные продукты в технологическом процессе должны быть идентифицированы и проконтролированы.

12.2.5 Смеси экстрактов аллергенов должны быть приготовлены из отдельных экстрактов исходных материалов, полученных из одного источника. Каждый отдельный экстракт должен быть определен как отдельная фармацевтическая субстанция.

12.3 Лекарственные препараты иммунных сывороток животных

12.3.1 Производитель должен уделять особое внимание контролю антигенов биологического происхождения для гарантии их качества, постоянства и отсутствия побочных агентов. Подготовка материалов, используемых для иммунизации животных (например, использование и (или) ведение антигенов, гаптен-носителей, адъювантов, стабилизирующих агентов), и хранение таких материалов непосредственно перед иммунизацией должно производиться в соответствии с документально оформленными процедурами.

12.3.2 Процедуры иммунизации, исследования крови и отбора крови должны проводиться в соответствии с регистрационным досье.

12.3.3 Условия производства лекарственных препаратов из субфрагментов антител (например, участки связывания антигена Fab и ) и любые дальнейшие модификации должны соответствовать валидированным и утвержденным параметрам. Если ферменты, используемые при производстве, состоят из нескольких компонентов, должна быть обеспечена их стабильность.

12.4 Вакцины

12.4.1 При использовании эмбрионов птиц должно быть обеспечено здоровье всех стай, используемых для их получения (для стай, свободных от специфических патогенов, и для здоровых стай).

12.4.2 Должна проводиться валидация целостности контейнеров, используемых для хранения промежуточных продуктов, и времени их хранения.

12.4.3 В зонах, содержащих живые биологические агенты, запрещается открывание сосудов, содержащих инактивированные лекарственные препараты, и отбор проб из них.

12.4.4 Последовательность прибавления активных компонентов, адъювантов и вспомогательных веществ в процессе производства промежуточного или готового продукта должна соответствовать технологическим инструкциям.

12.4.5 В случае использования для производства или испытаний микроорганизмов, которым присвоен высший уровень биологической опасности (например, пандемические штаммы), должны быть обеспечены необходимые меры изоляции. Должно быть получено документальное подтверждение разрешения на проведение упомянутых мероприятий от соответствующих уполномоченных органов исполнительной власти. Данная документация должна быть в наличии и доступна для проверки.

12.5 Рекомбинантные продукты

12.5.1 Для обеспечения постоянства свойств лекарственного препарата, содержащего допустимые примеси в определенном диапазоне, должны соблюдаться валидированные условия технологических процессов при росте клеток, экспрессии белка и очистке. Для обеспечения отсутствия вирусной контаминации в определенных типах клеток, используемых в производстве, могут потребоваться дополнительные меры. Для лекарственных препаратов, производство которых предусматривает многократные сборы клеток при культивировании, его продолжительность должна находиться в утвержденных пределах.

12.5.2 Процессы очистки от нежелательных продуктов, источником которых являются клетки хозяина, в частности от белков, нуклеиновых кислот, углеводов, вирусов и других примесей, должны проводиться в рамках определенных валидированных пределов.

12.6 Лекарственные препараты моноклональных антител

12.6.1 Моноклональные антитела могут быть произведены из мышиных или человеческих гибридом или с помощью технологий рекомбинантной ДНК. Для обеспечения безопасности и качества лекарственного препарата должны проводиться соответствующие мероприятия контроля в отношении исходных клеток (в том числе, питающих клеток, в случае их использования) и исходных материалов, используемых для создания гибридомы и (или) линии клеток. Необходимо удостовериться, что данные мероприятия проводятся в утвержденных пределах. Особое внимание должно уделяться доказательству отсутствия вирусов в лекарственном препарате. Для доказательства пригодности лекарственных препаратов, произведенных на одной и той же технологической основе, возможно использование данных, полученных при испытании одного из них.

12.6.2 Должна быть проведена проверка того, что критерии на промежуточной и конечной стадиях производственного процесса контролируются и находятся в утвержденных пределах.

12.6.3 Производственные условия для приготовления субфрагментов антител (например, Fab, , scF v) и любых других модификаций (например, введения радиоактивных меток, конъюгации, химического связывания) должны соответствовать валидированным параметрам.

12.7 Лекарственные препараты трансгенных животных

12.7.1 Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, должны соблюдаться повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии.

12.7.2 Для производства биологических лекарственных препаратов могут использоваться различные виды животных, в том числе могут проводиться взятие и очистка биологических жидкостей (например, молока). Животные должны иметь четкую и уникальную маркировку, и должны быть предусмотрены дублирующие меры на случай утраты первичного идентифицирующего маркера.

12.7.3 Условия содержания и ухода за животными должны обеспечивать наименьший возможный контакт животных с патогенными агентами и зоонозами. Должны быть разработаны соответствующие меры защиты окружающей среды. Должна быть разработана программа наблюдения за здоровьем животных с соответствующим внесением записей в документацию. Также должны быть расследованы любые инциденты и определено их влияние на возможность дальнейшего использования животного и ранее полученных серий продукции. Необходимо удостовериться, что любые лекарственные препараты, применявшиеся для лечения животных, не приведут к контаминации производимого лекарственного препарата.

12.7.4 Должна существовать документация с родословной от животного-основателя до животных, использующихся для производства. Запрещается смешивание материалов, полученных из разных трансгенных линий животных, так как они происходят от разных животных-основателей.

12.7.5 Условия, при которых производится взятие материалов, должны соответствовать нормам регистрационного досье и протокола клинических исследований. График взятия материала и условия, при которых животные могут быть исключены из процесса производства лекарственного препарата, должны соответствовать утвержденным процедурам и критериям приемлемости.

12.8 Лекарственные препараты трансгенных растений

12.8.1 Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более проблематичным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Следовательно, должны соблюдаться повышенные требования для доказательства постоянства всех свойств лекарственного препарата от серии к серии.

12.8.2 Для предотвращения контаминации главных и рабочих трансгенных банков посторонними материалами растительного происхождения и соответствующими посторонними агентами могут понадобиться дополнительные меры, предшествующие или следующие за мероприятиями, указанными в Общем руководстве (пункты 3.1 – 11.6 настоящего Приложения). Контроль стабильности гена должен проводиться на протяжении определенного количества генераций.

12.8.3 Для обеспечения постоянства сбора урожая от разных культур растений растения должны иметь четкую и уникальную маркировку, и должны быть указаны их основные характеристики. В частности, состояние здоровья растений, входящих в культуру, должно контролироваться с определенной периодичностью на протяжении периода выращивания.

12.8.4 Должны быть установлены меры предосторожности для защиты культур. По возможности необходимо минимизировать их контаминацию микробиологическими агентами и перекрестную контаминацию растениями другого вида. Должны быть приняты меры для предотвращения контаминации лекарственного препарата такими материалами, как пестициды и удобрения. Должна быть разработана программа мониторинга с соответствующим внесением записей в документацию, также должны быть расследованы любые инциденты и определено их влияние на возможность дальнейшего использования культуры в производственном процессе.

12.8.5 Должны быть четко описаны условия, определяющие случаи, когда растения могут быть исключены из производственного процесса. Необходимо установить пределы приемлемости для материалов (например, основных белков), которые могут помешать процедуре очистки продукции. Должно быть подтверждено, что результаты находятся в пределах утвержденных норм.

12.8.6 Должны быть зафиксированы условия окружающей среды (температура, дождь), которые могут повлиять на качественные характеристики лекарственного препарата, а также на производственный выход рекомбинантного белка, начиная от времени посева, на протяжении культивирования и до момента сбора и промежуточного хранения собранных материалов. При оформлении указанной документации должны соблюдаться требования нормативных актов Республики Узбекистан, регулирующих вопросы выращивания и сбора растений.

12.9 Лекарственные препараты генной терапии

12.9.1 Существует несколько типов лекарственных препаратов генной терапии (лекарственные препараты генной терапии, содержащие последовательность(ти) рекомбинантных нуклеиновых кислот или генетически модифицированный(ые) микроорганизм(мы) или вирус(ы), и лекарственные препараты генной терапии, содержащие генетически модифицированные клетки), которые охватываются пунктами 12.9.1 – 12.9.13 настоящего Приложения. Для лекарственных препаратов генной терапии на основе клеток могут применяться некоторые положения, изложенные в пунктах 12.10.1 – 12.10.8 настоящего Приложения.

12.9.2 Вследствие того, что клетки, используемые для производства лекарственных препаратов генной терапии, получены или от людей (аутологичные или аллогенные), или от животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров, должны, быть предусмотрены особые мероприятия. Для таких исходных материалов, а также для криопротекторов, питательных сред, клеток и векторов, надежность контрольных и испытательных мероприятий должна быть основана на принципах управления рисками для качества и должна соответствовать регистрационному досье. Созданные клеточные линии для производства вирусных векторов и проведения контрольных и испытательных мероприятий должны также основываться на принципах управления рисками для качества. В случае необходимости должны использоваться вирусные посевные культуры и системы банков клеток.

12.9.3 На возможное содержание примесей, посторонних агентов и перекрестную контаминацию влияют такие факторы, как природа генетического материала, тип вектора (вирусный или не вирусный) и тип клеток, что должно быть учтено при разработке общей стратегии минимизации риска. На основе данной стратегии должны быть разработаны технологический процесс, спроектированы производственные и складские помещения и оборудование, разработаны процедуры уборки и деконтаминации, а также упаковки, маркировки и реализации.

12.9.4 Производство и испытание лекарственных препаратов генной терапии требует решения специфических вопросов безопасности и качества готового лекарственного препарата и вопросов безопасности пациентов и персонала. Должен применяться подход, основанный на управлении рисками, для обеспечения безопасности персонала, окружающей среды и пациентов, а также приняты меры контроля соответственно установленному классу биологической опасности. Меры по обеспечению безопасности должны соответствовать требованиям нормативных актов Республики Узбекистан.

12.9.5 Передвижение персонала (включая персонал, занятый контролем качества, и обслуживающий персонал) и потоки материалов, включая те, которые хранят и испытывают (например, исходные материалы, образцы для внутрипроизводственного контроля, образцы готового лекарственного препарата и пробы производственной среды), должны организовываться на основе принципов управления рисками для качества. По возможности при этом используют однонаправленные потоки. Должно учитываться перемещение между зонами, содержащими различные генетически модифицированные организмы, и зонами, содержащими генетически не модифицированные организмы.

12.9.6 При проектировании помещений и оборудования должны быть учтены все возможные специальные процедуры, требующиеся для деконтаминации или очистки от организмов, которые используются при производстве лекарственного препарата. Программа мониторинга состояния производственной среды, если это возможно, должна быть дополнена методами определения присутствия специфических микроорганизмов, культивирование которых производилось.

12.9.7 При использовании вирусных векторов с ограниченной способностью к репликации должны приниматься меры по предотвращению попадания вирусов дикого типа, которое может привести к возникновению рекомбинантных векторов, способных к репликации.

12.9.8 Должен быть предусмотрен план аварийных мероприятий на случай непредвиденного выброса живых микроорганизмов. План должен включать описание методов и процедур по изоляции микроорганизмов, защите операторов, уборке, по проведению деконтаминации и безопасному возобновлению эксплуатации. Должно быть оценено влияние выброса на лекарственные препараты, находящиеся в непосредственной близости, и на любые другие лекарственные препараты, находящиеся в зонах, подверженных такому выбросу.

12.9.9 Должны быть предусмотрены меры для отделения помещений для производства вирусных векторов от других зон. Эффективность мер, используемых для разделения, должна быть доказана. Везде, где это применимо, следует использовать закрытые системы. Должен быть предотвращен выброс вирусного материала при отборе образцов, введении добавок и передаче материалов.

12.9.10 Не допускается сопутствующее производство различных векторов генной терапии в одной и той же зоне. Одновременное производство невирусных векторов на одном участке должно контролироваться согласно принципам управления рисками для качества. Должна быть показана эффективность процедур перехода между кампаниями.

12.9.11 Для обеспечения прослеживаемости лекарственного препарата от начальных стадий (плазмиды, целевые гены и регуляторные последовательности, банки клеток, а также запас вирусных или невирусных векторов) и до готового лекарственного препарата должно быть в наличии детальное описание производства векторов и генетически модифицированных клеток.

12.9.12 Перевозка лекарственных препаратов, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов, должна соответствовать требованиям законодательства.

12.9.13 К переносу генов в клетки-реципиенты, который проводится вне организма, предъявляются следующие требования:

а) такой процесс должен происходить в помещениях, предназначенных для данных действий и имеющих соответствующий уровень изоляции;

б) необходимо принять меры (включая требования, указанные в пункте 4.6 настоящего Приложения) для уменьшения возможности перекрестной контаминации и перепутывания клеток, полученных от разных пациентов. Должно быть также предусмотрено использование валидированных процедур очистки. Одновременное использование разных вирусных векторов должно контролироваться в соответствии с принципами управления рисками для качества. Не разрешается использование некоторых вирусных векторов (например, ретро- и лентивирусов) для производства генетически модифицированных клеток до доказательства отсутствия в них постороннего вектора, способного к репликации;

в) требования прослеживаемости должны быть соблюдены. Необходимо четкое определение серии продукции, начиная от клеточного сырья и заканчивая контейнером с готовым лекарственным препаратом;

г) физико-химические свойства лекарственных препаратов, при производстве которых используются небиологические средства доставки гена, должны быть исследованы и документально подтверждены.

12.10 Лекарственные препараты терапии соматическими клетками и лекарственные препараты тканевой инженерии

12.10.1 Для лекарственных препаратов генетически модифицированных клеток, которые не определены как лекарственные препараты генной терапии, могут применяться пунктами 12.9.1 – 12.9.13 настоящего Приложения.

12.10.2 Для производства данных лекарственных препаратов по возможности должны быть использованы разрешенные источники (например, разрешенные к применению лекарственные средства или медицинские изделия) дополнительных материалов (в частности, клеточных продуктов, биомолекул, биоматериалов, поддерживающих систем, матриц).

12.10.3 В случае если изделия, включая те, которые производят на заказ, являются составной частью готовой продукции, должны соблюдаться следующие требования:

а) между производителем лекарственного препарата и производителем медицинского изделия должно быть заключено соглашение, содержащее достаточную информацию о медицинском изделии, для того, чтобы избежать изменения его свойств во время производства высокотехнологичного лекарственного препарата. Указанное соглашение должно содержать требование о контроле изменений, предложенных для медицинского изделия;

б) соглашение производителем лекарственного препарата и производителем медицинского изделия должно также предусматривать обмен информацией об отклонениях, имевших место при производстве медицинского изделия.

12.10.4 Вследствие того, что соматические клетки получены или от людей (аутологичные или аллогенные) или от животных (ксеногенные), существует повышенный риск их контаминации побочными агентами. Для изоляции аутологичных материалов, полученных от инфицированных доноров, должны быть предусмотрены особые мероприятия. Должна быть обеспечена надежность контрольных и испытательных мероприятий для таких исходных материалов.

12.10.5 Если невозможно провести стерилизацию готового лекарственного препарата при помощи стандартных методов, например фильтрацией, стадии технологического процесса должны быть проведены в асептических условиях.

12.10.6 Должное внимание необходимо уделять специфическим требованиям для всех стадий криоконсервации, например, скорости изменения температур во время замораживания и размораживания. Тип камеры хранения, способы размещения материалов и процессы извлечения должны сводить к минимуму риск перекрестной контаминации, обеспечивать качество лекарственных препаратов и способствовать их правильному извлечению. Для обеспечения безопасности работы с лекарственными препаратами, в состав которых входят позитивные серологические маркеры, а также хранения этих лекарственных препаратов должны использоваться документально оформленные процедуры.

12.10.7 Должны быть проведены испытания стерильности на предмет отсутствия бактериальной или грибковой контаминации в культурах клеток или банках клеток, не содержащих антибиотики. Должна также учитываться необходимость определения специфических микроорганизмов, требующих специальных условий культивирования.

12.10.8 В случае необходимости должна проводиться программа мониторинга стабильности, включающая наличие контрольных и архивных образцов в количестве, достаточном для проведения дальнейших испытаний.

13 ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей настоящего Приложения кроме терминов и определений, предусмотренных настоящими Правилами, используются также следующие основные специфические понятия:

адъювант: химическое или биологическое вещество, усиливающее иммунную реакцию на антиген;

аллергены: вещества антигенной или гаптенной природы, способные сенсибилизировать организм и вызывать аллергию;

аллергоиды: химически измененные аллергены с пониженной реактивностью иммуноглобулина E (IgE);

антигены: вещества (например, токсины, чужеродные белки, бактерии, клетки ткани), способные вызвать специфические иммунные реакции;

антитела моноклональные: гомогенная популяция антител, способных присоединяться к единственному эпитопу (антигенной детерминанте), полученная из единственного клона лимфоцитов или с помощью технологии рекомбинантной ДНК;

антитела поликлональные: антитела, полученные от нескольких клонов лимфоцитов и (или) выработанные человеческим или животным организмом в ответ на введение антигена;

антитело: белки, произведенные B-лимфоцитами, которые специфически связываются с определенными антигенами. На основе ключевых различий в методах их производства выделяют два главных типа антител: моноклональные антитела и поликлональные антитела;

банк клеток: совокупность соответствующих контейнеров, хранящихся в определенных условиях, содержимое которых имеет однородный состав. Содержимое каждого контейнера представляет собой кратный единый пул клеток;

биологическая фармацевтическая субстанция: фармацевтическая субстанция, произведенная с использованием биологического источника или экстрагированная из биологического источника, которая должна быть охарактеризована с использованием физических, химических и биологических испытаний и качество которой определяется этими испытаниями в сочетании с контролем процессов ее производства;

биологический лекарственный препарат: лекарственный препарат, фармацевтическая субстанция которого является биологической фармацевтической субстанцией;

бионагрузка: уровень и вид микроорганизмов (например, неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые могут присутствовать в исходном сырье, исходном сырье для производства фармацевтической субстанции, промежуточной продукции или в фармацевтической субстанции. Бионагрузку не следует считать контаминацией, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые;

вектор: агент трансмиссии, переносящий генетическую информацию от одной клетки или организма к другой, например плазмиды, липосомы, вирусы;

вирусный вектор:вектор, произведенный путем модификации вируса с помощью методов молекулярной биологии для удерживания некоторых, но не всех, материнских генов вируса. При удалении генов, ответственных за способность вируса к репликации, созданный вектор является неспособным к репликации;

вне живого организма: процесс, при котором процедуры проводятся на тканях или клетках вне живого организма с последующим возвратом тканей или клеток в живой организм;

внутри живого организма: процедуры, проводимые внутри живых организмов;

вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств, кроме фармацевтических субстанций и упаковочного материала;

гаптен: молекула с низкой молекулярной массой, не являющаяся антигеном по своей природе до момента конъюгации с "молекулой-носителем";

ген: последовательность ДНК, кодирующая один или несколько белков;

генетически модифицированный организм (ГМО): любой организм, за исключением организма человека, в котором генетический материал был изменен таким образом, что достичь такого изменения в результате естественного скрещивания и (или) естественной рекомбинации невозможно;

гибридома: иммортализованная ("бессмертная") линия клеток, производящая желаемые (моноклональные) антитела и обычно получаемая путем искусственного слияния B-лимфоцитов с опухолевыми клетками;

главный банк клеток: аликвота одного пула клеток, который был получен из конкретного клона клеток при определенных условиях, распределенная во множество контейнеров и хранящаяся при определенных условиях;

главный вирусный посевной материал: аликвота одного пула вирусов, который был получен из конкретного клона вирусов при определенных условиях, распределенная во множество контейнеров и хранящаяся при определенных условиях;

главный трансгенный банк: аликвота одного пула клеток трансгенных растений или животных, который был получен из конкретного клона клеток при определенных условиях, распределенная во множество контейнеров и хранящаяся при определенных условиях;

закрытая система: система, в которой фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат не имеют непосредственного контакта с производственной средой;

зона: определенный набор помещений в пределах одного здания, в которых производится один или несколько лекарственных препаратов и которые имеют отдельную систему воздухоподготовки;

зооноз: инфекционные и инвазионные заболевания животных, которые могут передаваться человеку;

использование в условиях изоляции: любая деятельность, при которой генетически модифицированные организмы получают, культивируют, хранят, транспортируют, разрушают, уничтожают или используют каким-либо способом и при которой используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и охраны окружающей среды;

исходные материалы: все материалы, из которых лекарственное средство или фармацевтическая субстанция производится или экстрагируется, за исключением упаковочных материалов. Для биологических лекарственных препаратов исходные материалы представляют собой любые субстанции биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные субстраты (рекомбинантные и природные), включая первичные клетки;

клеточный запас: первичные клетки, размножившиеся до заданного количества клеток, разделенные на аликвоты и используемые в качестве исходного материала для производства ограниченного количества серий лекарственных препаратов на основе клеток;

ответственное лицо: специально назначенное лицо в организации по производству биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, которое несет ответственность за:

обеспечение того, что биологический материал (в том числе клетки и (или) ткани человека) получен, проверен, использован в процессе производства лекарственного средства, включая контроль качества готового продукта, а также хранился и был отпущен в соответствии с законодательством Республики Узбекистан;

предоставление уполномоченным органам исполнительной власти необходимой информации относительно предписаний, разрешений, аккредитации или лицензирования;

выполнение в организации по производству биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов всех требований законодательства Республики Узбекистан.

Ответственное лицо должно отвечать следующим условиям в отношении квалификации:

иметь высшее медицинское, фармацевтическое или биологическое образование;

иметь стаж работы не менее двух лет в одной или нескольких организациях соответствующего профиля.

Указанные выше обязанности ответственного лица могут быть переданы другим лицам, имеющим соответствующую квалификацию и стаж работы для выполнения этих обязанностей.

Организации по производству биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов должны сообщать в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти фамилию, имя и отчество (при наличии) ответственного лица, а также лиц, которым переданы обязанности ответственного лица, вместе с информацией о конкретных обязанностях, которые на них возложены.

Если ответственное лицо или лица, которым переданы обязанности ответственного лица, заменяются на постоянной или временной основе другим лицом, организация по производству биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов должна сразу уведомить уполномоченный орган исполнительной власти о фамилии, имени и отчестве (при наличии) нового ответственного лица и дате его назначения;

перенос генов: процесс переноса гена в клетки, включая систему экспрессии, содержащуюся в системе доставки, которая называется вектором. Вектор может быть, как вирусного, так и невирусного происхождения. После переноса генов генетически модифицированные клетки также могут называться "трансформированные клетки";

питающие клетки: клетки, используемые в комбинированной культуре для поддержания плюрипотентности (способности дифференцироваться в множество специализированных типов клеток) стволовых клеток. Для культуры человеческих эмбриональных стволовых клеток типичные питающие слои состоят из эмбриональных фибробластов мыши (ЭФМ) или эмбриональных фибробластов человека (ЭФЧ), в которых специальными методами предотвращено деление;

плазмида: часть ДНК, обычно существующая в бактериальной клетке в виде кольцевой структуры, отделенной от клеточных хромосом. Плазмида может быть модифицирована с помощью методов молекулярной биологии, выделена из бактериальной клетки и использована для переноса и встраивания ее ДНК в геном другой клетки;

поддерживающая система (scaffold): средство поддержки, средство доставки или матрица, которые обеспечивают структуру или содействуют миграции, связыванию или транспорту клеток и (или) биологически активных молекул;

помещение для производства нескольких лекарственных препаратов: помещение для последовательного производства или производства по принципу кампаний различных групп биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, в котором комплект используемого оборудования может быть специализированным или неспециализированным для каждой отдельной группы субстанций или лекарственных препаратов;

преднамеренный выброс: преднамеренный выпуск в окружающую среду генетически модифицированных организмов, для которых не используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды;

производство по принципу кампаний: последовательное производство ряда серий одного и того же лекарственного препарата в течение определенного периода времени, после которого проводятся строгие контрольные мероприятия перед переключением на производство другого лекарственного препарата. Лекарственные препараты не производятся одновременно, но для их производства может быть использовано одно и то же оборудование;

процедура ретроспективного анализа: документально оформленная процедура, обеспечивающая отслеживание биологических фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов несоответствующего качества вследствие использования забракованных животных или человеческих материалов из-за присутствия в этих материалах контаминирующего(щих) агента(ов) или при выявлении негативных факторов у животных или людей, являющихся источником этих материалов;

рабочий банк клеток: гомогенный пул микроорганизмов или клеток, полученных из главного банка клеток и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий банк клеток хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве;

рабочий вирусный посевной материал: гомогенный пул вирусов, полученных из главного вирусного посевного материала и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий вирусный посевной материал хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве;

рабочий трансгенный банк: гомогенный пул клеток трансгенных растений или животных, полученных из главного трансгенного банка и однородно распределенных в определенное число контейнеров. Рабочий трансгенный банк хранится в условиях, обеспечивающих его стабильность и использование в производстве;

свободные от специфических патогенов: животные материалы (например, куры, эмбрионы или культуры клеток), использующиеся для производства или контроля качества биологических лекарственных препаратов, полученные из групп животных (например, стад или стай), свободных от определенных патогенов. Такие стада или стаи определяются как группы животных, которые живут в общей среде и имеют ухаживающий за ними персонал, который не пребывает в контакте с животными, несвободными от специфических патогенов;

соматические клетки: все клетки тела человека или животного, кроме репродуктивных клеток. Эти клетки могут быть аутологичными (от того же пациента), аллогенными (от другого человека) или ксеногенными (от животного) соматическими живыми клетками, манипуляции с которыми или изменение которых проводились в условиях вне живого организма с последующим введением в организм человека для достижения терапевтического, диагностического или профилактического действия;

трансгенный: организм, содержащий в своей обычной генетической структуре чужеродный ген для экспрессии биологических фармацевтических материалов;

уровень биологической безопасности: условия изоляции, требующиеся для безопасной работы с микроорганизмами разных уровней патогенности, начиная от 4-й группы патогенности (наименьший риск, маловероятно приводящий к заболеванию человека) и до 1-й группы патогенности (наивысший риск, вызывающий тяжелые легко распространяемые заболевания);

чистая культура (аксеничная культура): культура, содержащая одинаковые микроорганизмы и не контаминированная любыми другими организмами.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО РАДИОАКТИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ)

1 Принцип

Производство радиофармацевтических препаратов должно быть организовано в соответствии с настоящими Правилами. Данное Приложение устанавливает требования, специфические для производства радиофармацевтических препаратов.

Примечания:

1.1 Данное Приложение не распространятся на приготовление радиофармацевтических препаратов в специализированных аптеках (в лечебных учреждениях или действующих самостоятельно) с использованием радионуклидных генераторов и наборов реагентов в соответствии с лицензией (регистрационными документами).

1.2 В соответствии с требованиями радиационной безопасности ответственность за применение радиации в медицинских целях лежит на лечебных учреждениях (врачах). При применении радиофармацевтических препаратов в диагностических и терапевтических целях должна быть обеспечена возможность участия специалиста по медицинской физике и выполнены другие требования.

1.3 Данное Приложение распространяется также на радиофармацевтические препараты, использующиеся в клинических испытаниях.

1.4 Транспортирование радиофармацевтических препаратов выполняется в соответствии с требованиями по радиационной безопасности Международного Агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) и требованиями нормативных актов РУз.

1.5 Могут использоваться методы, отличающиеся от приведенных в данном Приложении, но позволяющие выполнить требования по обеспечению качества продукции. При применении этих методов следует показать, что они обеспечивают уровень качества, эквивалентный, по крайней мере, требованиям данного Приложения.

2 Введение

2.1 Производство радиофармацевтических препаратов и обращение с ними представляет потенциальную опасность. Уровень риска зависит от типа излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание следует уделить предотвращению перекрестного загрязнения, наличию остатков радиоактивных материалов и удалению отходов.

2.2 Из-за того, что радионуклиды имеют короткий срок хранения, допускается выпускать некоторые радиофармацевтические препараты до завершения контроля качества. В этом случае в специальной инструкции должен быть четко и подробно определен порядок выпуска препаратов, включая ответственность персонала и требования к непрерывной оценке эффективности системы обеспечения качества.

2.3 Областью применения данного Приложения является деятельность промышленных предприятий, ядерных центров, институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю качества:

- радиофармацевтических препаратов;

- радиофармацевтических препаратов для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии);

- радиоактивных предшественников для производства радиофармацевтических препаратов;

- радионуклидных генераторов.

Вид производства

Правила
не распро-
страняются
<*>

Следует выполнять требования настоящих
Правил . (по мере приближения стадии производства к готовому продукту и соответствующие приложения)

Радиофармацев

тические препараты

Радиофармацевтические препараты для ПЭТ

Радиоактивные предшественники

Продукция
реакторов и
циклотронов <1>

Химический синтез

Стадии
очистки

Переработка, формирование,упаковывание (наполнение, фасование)

Асептическое
производство
или финишная
стерилизация

Радионуклидные
генераторы

Продукция
реакторов и
циклотронов <2>

Технологический процесс

Примечание:

<*> Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций.

<1> Продукция, полученная в результате радиохимического выделения радионуклида из облученной радиоактивной мишени.

<2> Продукция, полученная в результате радиохимического выделения материнского радионуклида из облученной радиоактивной мишени.

2.4 Производитель готового радиофармацевтического препарата должен иметь описание технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового лекарственного средства.

2.5 Производство радиофармацевтических препаратов должно выполняться в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности.

2.6 Производство радиофармацевтических препаратов, предназначенных для парентерального введения, должно выполняться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких препаратов, с соблюдением, при необходимости, асептических условий производства в соответствии с Приложением 1 к настоящим Правилам.

2.7 Требования к радиофармацевтическим препаратам и методам их контроля установлены в фармакопейных статьях или других документах.














3 Клинические испытания

На производство радиофармацевтических препаратов, предназначенных для клинических исследований, распространяются также требования Приложения 13 к настоящим Правилам.

4 Обеспечение качества

4.1 Обеспечение качества при производстве радиофармацевтических препаратов имеет особое значение ввиду их специфических особенностей, малых объемов серий и в некоторых случаях необходимости применения до завершения операций по контролю качества.

4.2 Защита продукции от загрязнений и перекрестных загрязнений должна быть обеспечена так же, как и при производстве любых лекарственных средств. Но в данном случае предъявляется дополнительное требование по защите персонала от ионизирующего излучения.

4.3 Следует проводить оценку и регистрацию данных по контролю помещений и оборудования в соответствии с их значением в технологическом процессе.

4.4 При производстве радиофармацевтических препаратов следует в необходимом объеме проводить валидацию (аттестацию) с учетом управления рисками в соответствии с требованиями настоящих Правил и нормативных документов по радиационной безопасности.

5 Персонал

5.1 Все технологические операции должны выполняться персоналом, имеющим специальную подготовку по радиационной безопасности. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске радиофармацевтических препаратов, должен пройти специальное обучение, связанное с особенностями этих препаратов. Уполномоченное лицо несет полную ответственность за выпуск радиофармацевтических препаратов.

5.2 Персонал, работающий в зонах производства радиофармацевтических препаратов (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), должен пройти дополнительное обучение, связанное со спецификой процессов и продукции.

5.3 Если производственные помещения и оборудование используются также для проведения исследований, то исследовательский персонал должен пройти обучение по правилам. Служба обеспечения качества должна рассматривать и давать разрешение на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство.

6 Помещения и оборудование

Общие положения

6.1 Производство радиофармацевтических препаратов должно быть организовано в контролируемых зонах, в которых выполняются требования к окружающей среде и радиационной безопасности. Все технологические операции должны выполняться в специальных помещениях и на специальном оборудовании, предназначенном для производства радиофармацевтических препаратов.

6.2 Следует принять меры по предотвращению перекрестных загрязнений от персонала, материалов, радиоактивных материалов и пр. Везде, где это возможно, следует использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании открытого оборудования следует принять меры по сведению риска загрязнений к минимуму. При оценке риска следует показать, что чистота окружающей среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции.

6.3 Вход в производственные зоны должен осуществляться через помещения переодевания (санпропускники) и должен быть ограничен только для персонала, имеющего право доступа в них.

6.4 Следует проводить контроль рабочих мест и окружающей среды на наличие (концентрацию) радиоактивных загрязнений, частиц. Порядок проведения контроля устанавливается при валидации (аттестации) в эксплуатируемом состоянии.

6.5 Для обеспечения надлежащей работы помещений и оборудования следует организовать их техническое обслуживание, проводить калибровку (поверку) и валидацию (аттестацию). Эти работы должны выполняться подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты должны оформляться документально.

6.6 Следует принять меры по защите от радиоактивного загрязнения помещений и оборудования. Следует организовать контроль радиоактивных загрязнений непосредственно с помощью дозиметров или косвенно методом смывов.

6.7 Поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом, не должны вступать с ним в реакцию, ничего не привносить в него и не абсорбировать продукт, чтобы не изменить его свойства.

6.8 Рециркуляция воздуха из помещений, в которых выполняется работа с радиофармацевтическими препаратами, не допускается, за исключением случаев, когда применение рециркуляции обосновано. В вытяжных системах должна быть предусмотрена защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах должна быть предусмотрена защита от загрязнения частицами и микроорганизмами.

6.9 Чтобы не допустить распространения радиоактивных частиц, может оказаться необходимым поддерживать отрицательное давление в зонах, где находится открытый продукт. В то же время следует защитить продукт от загрязнений из окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов.

7 Производство стерильной продукции

7.1 Стерильные радиофармацевтические препараты разделяются на две группы:

- препараты, подлежащие финишной стерилизации, т.е. стерилизации в первичной окончательной упаковке;

- препараты, не допускающие финишной стерилизации, производство которых должно быть организовано в асептических условиях.

Требования к чистоте помещений зависят от того, к какой группе относится препарат. Требования к чистоте рабочих зон, в которых продукт или первичная упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом, приведены в Приложении 1 к настоящим Правилам .

7.2 Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качества могут использоваться методы управление рисками.

7.3 В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой, как правило, горячие камеры с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации "на линии", должна быть предусмотрена зона C. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, должен подаваться воздух с высокой степенью чистоты. Асептические операции должны выполняться в зоне A.

7.4 До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), укупорка и герметизация стерильных флаконов должны выполняться в асептических условиях.

8 Документация

8.1 Порядок разработки, пересмотра, утверждения и выдачи документов, относящихся к производству радиофармацевтических препаратов, должен быть изложен в специальной инструкции.

8.2 Требования к исходным и упаковочным материалам, этикеткам и другим средствам маркировки, критическим промежуточным материалам и готовой продукции должны быть указаны в спецификациях. Спецификации также разрабатываются на критические материалы и компоненты (вспомогательные вещества, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации и др.), используемые в процессе и способные оказать критическое влияние на качество продукции.

8.3 Следует установить допустимые предельные значения изменений характеристик радиофармацевтических препаратов, включая требования к выпуску и сроку хранения (например, радиохимической чистоты, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности).

8.4 В протоколах на использование, очистку, дезактивацию, дезинфекцию (стерилизацию), техническое обслуживание следует указывать дату и время выполнения операции, заверять протокол подписью лица, выполнившего работу, и, при необходимости, указывать наименование продукта и номер серии.

8.5 Протоколы следует хранить не менее чем в течение трех лет, если иное не указано в других документах.

9 Производство

9.1 Одновременное производство различных радиофармацевтических препаратов в одной рабочей зоне (горячей камере, ламинарной зоне или шкафу) не допускается, что вызвано необходимостью снижения до минимума риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов.

9.2 Процессы и оборудование подлежат валидации (аттестации), в т.ч. системы с компьютерным управлением, в соответствии с Приложением 11 к настоящим Правилам. Новые процессы подлежат перспективной валидации (аттестации).

9.3 Критические параметры следует, как правило, определить до проведения валидации (аттестации) или в ее процессе. При этом следует определить допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства.

9.4 Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, принимая во внимание необходимость обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.

9.5 Учитывая радиационную активность готового продукта, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов.

10 Контроль качества

10.1 Некоторые радиофармацевтические препараты могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.

Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических препаратов может быть выполнено в два и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:

a) разрешение на выпуск оформляют после оценки протокола на серию, в котором должны быть отражены условия производства и результаты аналитического контроля; препарат до отправки в клинику имеет статус "в карантине";

б) получение разрешения на выпуск от уполномоченного лица после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые должны быть оформлены документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования препарата, то уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск препарата условно до его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск препарата после получения всех результатов контроля.

10.2 Большинство радиофармацевтических препаратов используются в течение короткого периода времени. Срок годности препарата должен быть четко указан.

10.3 Препараты, содержащие радиоактивные изотопы с большим периодом полураспада, следует контролировать на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск уполномоченным лицом.

10.4 Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, должны быть проведены как можно быстрее.

10.5 Порядок оценки продукции и результатов контроля, которую следует провести до выпуска продукции, должен быть изложен в специальной инструкции.

10.6 Продукция, не соответствующая установленным требованиям, должна быть отклонена.

Если предусмотрена переработка материала, то она должна выполняться по инструкции. Готовая продукция должна соответствовать установленным требованиям, что должно быть подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.

10.7 В специальной инструкции должен быть определен порядок действий уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи должны быть расследованы с разработкой плана мероприятий по их предупреждению и документальным оформлением.

10.8 При необходимости следует информировать ответственный персонал лечебного учреждения. Это следует выполнять в порядке, обеспечивающем прослеживаемость всех действий.

10.9 Должен быть разработан порядок контроля исходных материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходные и упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов должны приобретаться только у утвержденных поставщиков.

11 Контрольные и архивные образцы

11.1 Из каждой серии нерасфасованной продукции должны быть отобраны пробы (контрольные и архивные образцы), которые должны храниться не менее шести месяцев после истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено при проведении анализа рисков.

11.2 Пробы исходных материалов, за исключением растворителей, газов и воды, используемой в производстве, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукции. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на материал указан более короткий период стабильности.

11.3 Соглашением с компетентными органами может быть определен другой порядок отбора проб (контрольных и архивных образцов) исходных материалов, продукции, произведенной по индивидуальному заказу или в малых количествах, или если их хранение может вызвать особые трудности.

12 Реализация

Допускается реализация готовой продукции до получения результатов испытаний, если сам процесс реализации находится под контролем и препарат не будет использован до получения результатов испытаний и их оценки ответственным лицом.

13 Термины и определения

Приготовление (preparation): приготовление радиомеченного набора радионуклидом, эллюированным из генераторов, или радиоактивными предшественниками в лечебном учреждении. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники должны быть зарегистрированы в установленном порядке, а предприятия-производители должны иметь лицензию на выпуск данной продукции.

Производство (manufacturing): производство, контроль качества, выпуск и доставка радиофармацевтических препаратов, полученных из активной АФИ и других исходных материалов.

Горячая камера (Hot-cell): защищенное (экранированное) рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не обязательно должна быть изолятором.

ПРИЛОЖЕНИЕ 6

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ

1 Принцип

Данное приложение посвящено промышленному производству медицинских газов, которое представляет собой специализированный промышленный процесс, осуществляемый, как правило, не фармацевтическими компаниями. Оно не распространяется на производство медицинских газов и обращение с ними в больницах, что регулируется действующим законодательством РУз. Тем не менее, соответствующие разделы данного приложения могут быть использованы в качестве основы для такой деятельности.

Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Соответственно риск контаминации продукции из окружающей среды минимален. Однако существует риск перекрестной контаминации с другими газами.

Производство медицинских газов следует осуществлять, руководствуясь основными требованиями GMP, соответствующими приложениями, фармакопейными стандартами и приведенными ниже подробными правилами.

2 Персонал

2.1 Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь глубокие знания в области производства и контроля медицинских газов.

2.2 Весь персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования GMP в отношении медицинских газов, а также должен быть осведомлен о критически важных аспектах и потенциальной опасности для пациентов лекарственных препаратов в форме медицинских газов.

3 Помещения и оборудование

Помещения

3.1 Наполнение медицинскими и немедицинскими газами следует осуществлять в отдельных зонах; обмен контейнерами между этими зонами запрещен. В исключительных случаях допускается наполнение в одной и той же зоне на основании принципа проведения кампаний при условии, что приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация.

3.2 Для предотвращения риска, связанного с путаницей, должны быть предусмотрены помещения, размеры которых позволяют производить, испытывать и хранить газы. Помещения следует содержать в чистоте; в них необходимо поддерживать порядок для правильной работы и соответствующего хранения.

3.3 Зоны фасовки должны иметь достаточные размеры и правильную планировку, чтобы можно было обеспечить:

а) создание отдельных маркированных зон для различных газов;

б) четкую идентификацию и разделение пустых баллонов и баллонов на разных стадиях процесса (например, «ожидает наполнения», «наполнен», «карантин», «одобрен», «отбракован»).

Метод, используемый для достижения разных уровней разделения, будет зависеть от характера, объема и сложности технологического процесса в целом, но необходимо использовать зоны с разметкой пола, перегородки, барьеры, знаки и т. д.

Оборудование

3.4 Все оборудование для производства и анализов следует регулярно квалифицировать и калибровать в соответствии с обстоятельствами.

3.5 Необходимо обеспечить, чтобы соответствующий газ был помещен в предназначенный для него контейнер. Трубопроводы, по которым проходят разные газы, не должны иметь соединений, за исключением валидированных процессов автоматической фасовки. Трубопроводы должны быть оборудованы соединительными элементами, соответствующими только вентилю емкости для данного газа или конкретной смеси газов, т.е. таким образом, контейнеры для другого газа по ошибке не смогут быть подсоединены к этому трубопроводу. (Использование вентилей для соединения трубопроводов и контейнеров может зависеть от международных или национальных стандартов).

3.6 Работы по ремонту и техническому обслуживанию не должны влиять на качество медицинских газов.

3.7 Следует избегать наполнения немедицинскими газами в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения могут быть допустимы, если качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются правила GMP. Для предотвращения контаминации медицинского газа должен применяться валидированный метод, препятствующий обратному потоку газа на линии, снабжающей зону наполнения немедицинскими газами.

3.8 Резервуары для хранения и мобильные резервуары для доставки должны быть предназначены для одного газа определенного качества. Однако сжиженные медицинские газы и аналогичный немедицинский газ можно хранить или транспортировать в одних и тех же резервуарах при условии, что качество последнего, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа.

4 Документация

Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов, должны обеспечивать возможность проследить важные аспекты соответствующих стадий наполнения для каждого баллона. В соответствующих случаях протоколы серии должны включать:

- название продукции;

- дату и время операций по наполнению;

- ссылку на используемую установку для наполнения;

- ссылку на применяемое оборудование;

- название газа или каждого из газов, входящих в смесь, и ссылку на спецификацию;

- выполненные операции, предшествующие наполнению;

- количество баллонов до и после наполнения и их объем;

- имя лица, проводившего операцию наполнения;

- инициалы операторов каждого важного этапа (очистка линии, приемка баллонов, опорожнение баллонов и т.п.);

- основные параметры, необходимые для гарантии правильного наполнения при стандартных условиях;

- результаты испытаний для контроля качества и, если оборудование для испытаний калибруют перед каждым испытанием, ссылку на спецификацию для газа и результаты проверки калибровки;

- результаты соответствующих проверок с целью удостовериться в наполнении баллонов;

- образец этикетки с номером серии;

- подробные данные о любых проблемах или необычных случаях и подписанное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;

- дату и подпись контролера, ответственного за операцию наполнения, для подтверждения его согласия.

5 Технологический процесс

5.1 Все критические этапы различных производственных процессов подлежат валидации.

5.2 Производство нерасфасованной продукции

5.3 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, могут быть произведены посредством химического синтеза или получены из природных источников, при необходимости, с последующей очисткой (например, в установке для разделения воздуха). Такие газы следует рассматривать как АФИ или как нерасфасованное лекарственное средство в зависимости от решения национального компетентного уполномоченного органа.

5.4 В соответствующих случаях необходимо иметь документацию, в которой определены чистота, прочие компоненты и возможные примеси, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях очистки, если уместно. Должны быть в наличии технологические схемы для каждого отдельного процесса.

5.5 Все этапы разделения и очищения должны быть спланированы таким образом, чтобы работа была максимально эффективной. Например, примеси, которые могут отрицательно влиять на этап очищения, следует удалять перед началом этого этапа.

5.6 Стадии разделения и очищения следует валидировать в отношении эффективности и контролировать в соответствии с результатами валидации. При необходимости контроль в процессе производства должен включать не прерывный анализ. На основании результатов контроля и валидации следует осуществлять техническое обслуживание оборудования и замену его расходных компонентов, например, фильтров для очищения.

5.7 В соответствующих случаях следует документировать предельные значения температур процесса; при этом производственный контроль должен включать измерение температуры.

5.8 Компьютерные системы, используемые для управления процессами или их контроля, должны быть валидированы.

5.9 Определение серии в случае непрерывного процесса должно быть задокументировано и сопоставлено с анализом нерасфасованного газа.

5.10 Изготовление газа следует постоянно контролировать в отношении его качества и содержания примесей.

5.11 Если вода, используемая для охлаждения во время компрессии воздуха, контактирует с медицинским газом, то следует контролировать ее микробиологическое качество.

5.12 Все операции по перемещению сжиженных газов из места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, для предотвращения любой контаминации следует осуществлять в соответствии с письменными методиками. Трубопровод, по которому перемещается газ, должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным приспособлением. Особое внимание следует уделить очистке гибких соединительных элементов и шлангов, а также мест соединения.

5.13 Поставки газа можно добавлять в резервуары для хранения такого же нерасфасованного газа из предыдущей поставки. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа является приемлемым. Такая проба может быть отобрана из:

- поставленного газа перед добавлением новой поставки; или

- резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешивания.

5.14 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определить как серию, проконтролировать согласно соответствующим фармакопейным монографиям и затем разрешить наполнение.

5.15 Наполнение и маркировка

5.16 Для наполнения медицинскими газами должна быть определена серия.

5.17 Контейнеры для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим спецификациям. Выходные отверстия вентиля после наполнения должны быть опломбированы для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от контаминации предпочтительно, чтобы баллоны были снабжены вентилями удерживания минимального давления.

5.18 Трубопровод для наполнения медицинскими газами, как и баллоны, должен быть специально предназначен для одного газа или для конкретной смеси газов. Необходимо иметь систему, обеспечивающую прослеживаемость баллонов и вентилей.

5.19 Очищать оборудование для наполнения и трубопроводы следует в соответствии с письменными методиками. Это особенно важно после технического обслуживания или нарушения целости системы. Линию необходимо проверить на отсутствие контаминирующих веществ перед выдачей разрешения на ее использование. Следует вести и сохранять протоколы.

5.20 Баллоны на предприятии следует визуально контролировать в следующих случаях:

- если они новые;

- в связи с испытанием гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием.

После установки вентиля его следует держать в закрытом положении для предотвращения любой контаминации извне.

5.21 Проверки, осуществляемые перед наполнением, должны включать:

- проверку для определения остаточного давления (>3 до 5 бар) с целью подтверждения того, что баллон не является пустым;

- при отсутствии в баллонах остаточного давления их следует отделить от других баллонов для выполнения дополнительных мероприятий с целью подтверждения того, что нет контаминации водой или другими загрязняющими веществами. Это может быть очистка с применением валидированных методов или визуальный контроль, в зависимости от того, что обосновано;

- проверку, удостоверяющую, что все этикетки, идентифицирующие серию, и другие этикетки в случае их повреждения удалены;

- визуальный контроль внешнего вида каждого вентиля и контейнера на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Очистку, испытание и техническое обслуживание баллонов следует проводить надлежащим образом;

- проверку каждого вентильного соединения баллона или криогенного сосуда, чтобы определить, что его тип предназначен для данного медицинского газа;

- проверку «кода даты испытания», удостоверяющую, что испытание гидростатическим давлением или эквивалентное испытание проведено и все еще действительно в соответствии с национальными и международными требованиями;

- проверку, удостоверяющую наличие на каждом контейнере цветового кода согласно соответствующему стандарту.

5.22 Баллоны, которые были возвращены для повторного наполнения в них газа, должны быть очень тщательно подготовлены, чтобы свести к минимуму риск контаминации. Для сжатых газов максимальное теоретическое значение содержания примеси 500 ppm (объем/объем) должно быть получено при давлении наполнения 200 бар (и эквивалентные значения для других величин давления наполнения).

Баллоны могут быть подготовлены следующим образом:

- весь оставшийся в баллонах газ необходимо удалить посредством откачивания из каждого контейнера (до абсолютного давления 150 миллибар)

или

- посредством сброса давления в каждом контейнере с последующей прочисткой с помощью валидированных методов (частичное создание избыточного давления, не менее 7 бар, и затем его сброс).

Для баллонов, оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до 150 миллибар, если давление является положительным. В противном случае следует провести полный анализ оставшегося газа в каждом отдельном контейнере.

5.23 Необходимо провести соответствующие проверки, подтверждающие, что контейнеры наполнены. Одним из показателей того, что контейнер наполнен надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к нему в ходе наполнения.

5.24 Каждый баллон должен быть маркирован и иметь цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.

6 Контроль качества

6.1 Вода, используемая для испытания гидростатическим давлением, по качеству должна соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться рутинному контролю в отношении микробиологической чистоты.

6.2 Каждый медицинский газ следует испытывать согласно его спецификациям, и при соответствии им выдавать разрешение на выпуск. Дополнительно каждый медицинский газ следует испытывать на соответствие всем фармакопейным требованиям с частотой, достаточной для гарантии постоянного соблюдения этих требований.

6.3 Поставленный нерасфасованный газ должен быть разрешен для наполнения.

6.4 Если по трубопроводу, предназначенному для одновременного наполнения в несколько баллонов, подается только один медицинский газ, то при каждой смене баллонов на трубопроводе следует проводить испытания газа, по меньшей мере, из одного баллона от каждого наполняющего трубопровода на подлинность, количественное содержание и при необходимости на содержание воды.

6.5 В случае последовательного наполнения одним медицинским газом каждого баллона с помощью отдельной операции содержимое, как минимум, одного баллона при каждом непрерывном цикле наполнения должно быть испытано на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является одна производственная смена с одним и тем же персоналом, оборудованием и серией нерасфасованного газа.

6.6 Если готовят смесь медицинских газов путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же трубопровода, то содержимое, как минимум, одного баллона при каждом цикле наполнения следует испытать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и при необходимости на содержание воды, а также на правильность соотношения газов в смеси. Если баллоны заполняют по отдельности, то каждый баллон следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси, и, по меньшей мере, один баллон из каждого непрерывного цикла наполнения следует испытать на правильность соотношения газов в смеси.

6.7 Если газы смешивают на линии перед наполнением (например, смешивание закиси азота и кислорода), то требуется постоянный анализ фасуемой смеси.

6.8 Если баллон наполняют не одним газом, то в процессе наполнения необходимо обеспечить правильное смешивание газов в каждом баллоне и полную однородность смеси.

6.9 Каждый наполненный баллон перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на утечку с использованием соответствующего метода. Если проводят отбор проб и испытания, проверку на утечку следует выполнять после их осуществления.

6.10 Если криогенным газом наполняют криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытать на подлинность и количественное содержание.

6.11 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения, если они содержатся у потребителей и перезаполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет сертификат анализа пробы, отобранной из автоцистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.

6.12 Если не установлено иначе, сохранять образцы не требуется.

7 Хранение и выпуск

7.1 Наполненные баллоны необходимо содержать в карантине до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск.

7.2 Газовые баллоны следует хранить под навесом и беречь от воздействия экстремальных температур. Для сохранения чистоты баллонов до момента их использования необходимо, чтобы зоны хранения были чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми; в них не должно быть горючих материалов.

7.3 Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов с различными газами, полных и пустых баллонов, а также обеспечивать оборачиваемость складского запаса на основании правила «первым поступил - первым выдан».

7.4 Газовые баллоны во время транспортирования должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, следует соблюдать особые условия хранения и транспортирования.

ПРИЛОЖЕНИЕ 7

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

1 Принцип

Контроль исходного сырья, хранение и обработка приобретают особое значение при производстве лекарственных средств растительного происхождения из-за их сложного состава и изменчивого характера.

«Исходным сырьем» при производстве лекарственного средства растительного происхождения может быть лекарственное растение, растительная субстанция (растительное сырье) либо растительный препарат. Растительное сырье должно иметь надлежащее качество, а подтверждающие это данные должны быть предоставлены производителю растительного препарата/лекарственного средства растительного происхождения. Для обеспечения постоянного качества растительного сырья может потребоваться более детальная информация в отношении производства сельскохозяйственной продукции. Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство готового препарата. В «Руководстве по надлежащей практике выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения» даны рекомендации касательно соответствующей системы обеспечения качества по вопросам надлежащей практики выращивания и сбора.

Данное приложение применимо к исходным материалам растительного происхождения: лекарственным растениям, растительным субстанциям (растительному сырью) или растительным препаратам.

Таблица 1 - Применение правил надлежащей практики производства к лекарственным средствам растительного происхождения

Виды работ

Руководство по надлежащей практике выращивания и сбора

Настоящие правила надлежащего производства GMP

Приложение № 21 к настоящим правилам GMP

Культивирование и сбор растений, водорослей, грибов и лишайников, сбор экссудатов

+

-

-

Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и экссудатов

+

+

+

Выжимание из растений и перегонка

-

+

+

Измельчение, обработка экссудатов, экстракция из растений, фракционирование, очистка, концентрирование или ферментация растительных субстанций

-

+

+

Дальнейшая обработка для получения лекарственной формы, включая упаковку как лекарственного препарата

-

+

Примечания:

- Классификация материала растительного происхождения с точки зрения GMP зависит от его использования, определенного владельцем лицензии на производство. Материал может быть классифицирован как действующее вещество, промежуточная продукция или готовый препарат. Обеспечение надлежащей классификации по GMP является обязанностью производителя лекарственного препарата.

- Производители должны гарантировать, что данные стадии осуществляются в соответствии с регистрационным досье. Для таких начальных стадий, которые осуществляются на поле (что обосновано в регистрационном досье), применимы правилы надлежащей практики выращивания и сбора для исходных материалов растительного происхождения. GMP применяется к последующим стадиям резки и сушки.

- Что касается выжимания из растений и перегонки (если необходимо, чтобы эти работы составляли неотъемлемую часть сбора урожая с целью сохранения качества продукции в рамках утвержденных спецификаций), то приемлемо их проведение на поле при условии, что культивирование осуществляется в соответствующих условиях. Такие условия следует рассматривать как исключение и обосновывать в документах регистрационного досье. Для работ, осуществляемых на поле, необходимо обеспечить соответствующую документацию, контроль и валидацию согласно принципам GMP. Уполномоченные органы могут проводить инспектирование таких работ с целью оценки соответствия GMP.

2 Помещения и оборудование

Зоны хранения

2.1 Растительные субстанции (растительное сырье) следует хранить в отдельных зонах. Зона хранения должна быть оборудована таким образом, чтобы обеспечить защиту от проникновения насекомых или животных, особенно грызунов. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению распространения любых таких животных и микроорганизмов, попавших вместе с растительным сырьем, по предотвращению ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Следует использовать разные (отдельные) закрытые зоны для карантина поступающего растительного сырья и разрешенного (утвержденного) растительного сырья.

Зона хранения должна быть хорошо вентилируема; контейнеры следует располагать таким образом, чтобы обеспечить свободную циркуляцию воздуха.

2.2 Особое внимание следует уделять чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.

2.3 Для хранения растительных субстанций (растительного сырья) и растительных препаратов могут требоваться особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света; такие условия следует обеспечивать и контролировать.

Производственная зона

2.4 Для облегчения очистки и предупреждения перекрестной контаминации во время отбора проб, взвешивания, смешивания и операций по обработке растительного сырья и растительных препаратов, когда может образовываться пыль, должны быть приняты особые меры предосторожности, например, удаление пыли, использование специально предназначенных помещений и т. д.

Оборудование

2.5 Оборудование, фильтрующие материалы и т.д., используемые в производственном процессе, должны быть совместимы с растворителем - экстрагентом для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции субстанции, которые могут повлиять на продукцию.

3 Документация

Спецификации на исходные материалы

3.1 Производители лекарственных средств растительного происхождения должны гарантировать, что они используют только те исходные материалы растительного происхождения, которые произведены в соответствии с GMP и регистрационным досье. Следует иметь в наличии исчерпывающую документацию касательно аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, проведенных либо самим производителем лекарственного средства растительного происхождения, либо по его поручению. «Аудиторский след» касательно действующих веществ является основополагающим для качества исходных материалов. Производитель должен гарантировать, что поставщики растительного сырья/препарата работают в соответствии с надлежащей практикой выращивания и сбора.

3.2 Чтобы соответствовать требованиям, установленным (раздел 4) настоящих Правил, спецификации на растительное сырье/препараты должны содержать:

- научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, виды, подвиды/разновидности, а также автор (например, Linnaeus); при необходимости также следует представить другую имеющую отношение к делу информацию, такую как название сорта и хемотип;

- подробные данные о происхождении растения (страна или регион произрастания либо культивирования, время сбора, методики сбора, возможно используемые пестициды, возможное радиоактивное загрязнение и т.д.);

- сведения о том, какая(ие) часть(и) растения используют;

- информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;

- описание растительного сырья и его макро- и микроскопической экспертизы;

- сведения о необходимых испытаниях на идентичность, включая при необходимости испытания на подлинность для ингредиентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если растительное сырье можно фальсифицировать/подменить, то необходимы специфичные дифференцирующие тесты. Для идентификации в распоряжении должен быть стандартный аутентичный образец;

- содержание влаги в растительном сырье, определяемое в соответствии с фармакопеей, либо в соответствующих нормативных документах;

- методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, если необходимо, маркеров; методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемлемости согласно соответствующей фармакопее, либо в соответствующих нормативных документах;

- методики испытаний по определению грибковой и/или микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые пределы, если необходимо;

- методики испытаний на наличие токсичных металлов, а также на вероятные загрязнения и примеси;

- методики испытаний на наличие инородных материалов;

-какой-либо другой дополнительный тест в соответствии фармакопеи, либо в соответствующих нормативных документах касательно растительного сырья или частной монографией на растительную субстанцию, если необходимо.

- Любую проведенную обработку для снижения грибковой/микробной контаминации или другой инвазии следует документировать. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые должны включать подробные сведения о процессе и испытаниях, а также пределы остаточной контаминации.

Технологические инструкции

3.3 В технологических инструкциях должны быть описаны различные операции, осуществляемые с растительным сырьем, такие, как очистка, сушка, измельчение и просеивание с указанием времени и температур сушки, а также методов, используемых для контроля размеров кусочков или частиц.

В частности, должны быть письменные инструкции и протоколы, которые гарантируют, что каждый контейнер с растительным сырьем проверен с целью обнаружения какой-либо фальсификации/подмены или наличия посторонних материалов, таких как кусочки металла или стекла, части животных или их экскременты, камешки, песок и т.д., либо трухи и признаков гниения.

В технологических инструкциях также должно быть описано надежное просеивание или другие методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки/отбора материала растительного происхождения перед его хранением в качестве одобренного растительного сырья или перед началом производства.

Что касается производства растительных препаратов, то инструкции должны включать подробные сведения о растворителе, времени и температуре экстрагирования, информацию о любых стадий концентрирования и используемых способах.

4 Контроль качества

Отбор проб

4.1 Принимая во внимание тот факт, что лекарственные растения/растительное сырье по природе гетерогенны, отбор проб из них должен осуществлять с особой тщательностью персонал, обладающий особыми навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации именно на эту серию.

Необходим стандартный образец растительного материала, особенно в тех случаях, когда растительное сырье не описано в соответствующей фармакопее. Если используют порошок, то требуются образцы не измельченного растительного сырья.

4.2 Персонал отдела контроля качества должен иметь навыки и опыт специфической экспертизы растительного сырья, растительных препаратов и/или лекарственных средств растительного происхождения для того, чтобы уметь проводить испытания по идентификации и определять фальсификацию, наличие роста грибов, инвазии, неоднородность поставленного сырья и др.

4.3 Идентичность и качество растительного сырья, растительных препаратов и лекарственных средств растительного происхождения следует определять в соответствии с имеющими отношение к делу руководствами по качеству и по спецификациям на лекарственные средства растительного происхождения и традиционные лекарственные средства растительного происхождения, а также, если необходимо, в соответствии с частными монографиями фармакопеи, а также в соответствующей нормативной документации.

ПРИЛОЖЕНИЕ 8

(обязательное)

ОТБОР ПРОБ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

1 Принцип

Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Обоснованные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на нерепрезентативных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы обеспечения качества.

Примечание: Отбор проб рассматривается в § 6 настоящих Правил (см. пункты 187-190). а Данное приложение содержит дополнительные требования к отбору проб исходного сырья и упаковочных материалов.

2 Персонал

Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение и в последующем регулярно обучаться дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение должно включать:

- планы отбора проб;

- письменные методики по отбору проб;

- технические приемы и оборудование для отбора проб;

- риск перекрестной контаминации;

- меры предосторожности в отношении нестабильных и/или стерильных веществ;

- важность визуального осмотра внешнего вида материалов, тары и этикеток;

- важность протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

3 Исходное сырье

3.1 Подлинность всей серии исходного сырья, как правило, может быть гарантирована только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей, и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию методика, гарантирующая, что ни одна емкость с исходным сырьем не была неправильно маркирована.

3.2 При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты:

- характер и статус производителя и поставщика, а также их понимание требований GMP в фармацевтической промышленности;

- систему обеспечения качества производителя исходного сырья;

- условия производства, при которых исходное сырье производят и контролируют;

- природу исходного сырья и лекарственных средств, для производства которых оно будет использовано.

При такой системе методика, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходного сырья в каждой поступающей емкости, может быть принята для:

- исходного сырья, поступающего от одного производителя или с одного завода;

- исходного сырья, поступающего непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, если есть уверенность в его достоверности, и если проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного средства) или официально аккредитованным органом.

Такая методика не может удовлетворительно пройти валидацию и быть принята для:

- исходного сырья, поставляемого посредниками, такими как брокеры, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту;

- исходного сырья, используемого для изготовления парентеральных лекарственных средств.

3.3 Качество серии исходного сырья может быть оценено при отборе и испытании репрезентативной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для приготовления репрезентативной пробы, должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб. Количество отдельных проб, которые могут быть смешаны для формирования составной пробы, также должно быть определено с учетом природы материала, сведений о поставщике и однородности составной пробы.

4 Упаковочные материалы

В плане по отбору проб упаковочных материалов должно быть учтено, по крайней мере, следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материала (например, первичный упаковочный материал и/или печатный упаковочный материал), способы изготовления, а также сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб.

ПРИЛОЖЕНИЕ 9

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ

1 Принцип

При производстве жидкостей, кремов, мазей и других мягких лекарственных средств существует особенно большой риск микробной и другой контаминации. Следовательно, необходимы особые меры по предотвращению любой контаминации.

Мягкие лекарственные средства имеют специфические реологические свойства и в большинстве случаев являются гетерогенными дисперсными системами. Поэтому особое внимание следует уделять правильному ведению технологического процесса, применяемому оборудованию и температурным режимам хранения продукции, чтобы избежать неоднородности из-за неравномерного распределения компонентов, образования газовых эмульсий, дестабилизации дисперсных систем.

2 Помещения и оборудование

2.1 Для изготовления и транспортирования продукции в целях ее защиты от контаминации рекомендуется использование закрытых систем. Производственные зоны, где продукция или открытые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды, как правило, следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом.

2.2 Емкости, контейнеры, трубопроводы и насосы должны быть сконструированы и установлены таким образом, чтобы их легко было очищать и при необходимости подвергать санитарной обработке. В частности, в конструкции оборудования необходимо свести к минимуму «мертвые» зоны или участки, в которых могли бы скапливаться остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов.

2.3 По возможности, следует избегать использования стеклянной аппаратуры. Части оборудования, которые контактируют с продукцией, как правило, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.

3 Технологический процесс

3.1 Следует устанавливать и контролировать качество используемой воды в отношении химической и микробиологической чистоты. При обслуживании систем водоснабжения необходимо проявлять осторожность для предотвращения риска размножения микроорганизмов. После любой химической санитарной обработки систем водоснабжения требуется проводить их промывку в соответствии с прошедшей валидацию методикой, которая обеспечивает эффективное удаление дезинфицирующего средства.

3.2 Качество веществ, полученных в емкостях ангро, необходимо проверять перед тем, как они будут помещены в емкости для хранения.

3.3 При транспортировании материалов по трубопроводам необходимо обеспечить их доставку строго по месту назначения.

3.4 Материалы (картон, деревянные стружки и др.), от которых возможно отделение волокон или других загрязняющих веществ, не должны находиться в зонах, где продукция или чистые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды.

3.5 Во время фасовки необходимо обеспечить сохранение однородности смесей, суспензий и т.д.). Процессы смешивания и фасовки должны пройти валидацию. Для гарантирования сохранения однородности особая тщательность необходима в начале и в конце процесса фасовки, а также после перерывов в работе.

3.6 Если нерасфасованную продукцию немедленно не фасуют, а готовую продукцию - немедленно не упаковывают, то следует установить максимальные сроки и условия их хранения и строго их соблюдать.

ПРИЛОЖЕНИЕ 10

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

1 Принцип

Производство аэрозольных препаратов под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а для суспензий - однородность.

2 Общие требования

В настоящее время существуют два распространенных метода производства и наполнения, а именно:

а) система двойного наполнения (наполнение под давлением). Действующее вещество суспендируют в пропелленте с высокой температурой кипения, дозу суспензии подают в контейнер, вставляют и обжимают клапан и через шток клапана вводят пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового препарата. При этом поддерживают достаточно низкую температуру суспензии действующего вещества в пропелленте для снижения потерь за счет испарения;

б) процесс однократного наполнения (холодное наполнение). Действующее вещество суспендируют в смеси пропеллентов и содержат суспензию под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем дозируют суспензию в контейнер в один прием.

3 Помещения и оборудование

3.1 По возможности, производство и наполнение следует осуществлять в закрытой системе.

3.2 Зона, в которой продукция или чистые компоненты подвержены влиянию окружающей среды, должна снабжаться отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к окружающей среде, по крайней мере, класса D; входить в зону следует через воздушные шлюзы.

4 Технологический процесс и контроль качества

4.1 Дозирующие клапаны для аэрозолей имеют более сложную конструкцию, чем большинство предметов упаковки, используемых в фармацевтическом производстве. Это должно быть учтено в спецификациях на них, а также при отборе проб и испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества производителя клапанов.

4.2 Все жидкости (например, жидкие или сжиженные под давлением газообразные пропелленты) должны быть профильтрованы для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. Если это возможно, желательна дополнительная фильтрация непосредственно перед наполнением.

4.3 Контейнеры и клапаны необходимо очищать по прошедшей валидацию методике, которая соответствует назначению препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации, такой как загрязнение производственными вспомогательными материалами (например, смазочными веществами) или чрезмерная микробиологическая контаминация. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях; кроме того, должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующей работы, например, при отборе проб. Необходимо, чтобы контейнеры поступали на линию наполнения в чистом виде, или их следует очищать на линии непосредственно перед наполнением.

4.4 Необходимо принять меры, обеспечивающие однородность суспензии в момент дозирования на протяжении всего процесса наполнения.

4.5 Если используется процесс двойного наполнения, то для достижения правильного состава необходимо обеспечить, чтобы обе дозы имели точную массу. Для этой цели, как правило, желательно проводить 80 % контроль массы на каждом из этапов.

4.6 Контроль после наполнения должен гарантировать отсутствие утечек при закрытом клапане. Любое испытание на утечку следует осуществлять таким образом, чтобы избежать микробной контаминации или остаточной влаги.

ПРИЛОЖЕНИЕ 11

(обязательное)

КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ

1 Принцип

Введение компьютеризированных систем в системы производства, включая хранение, дистрибуцию и контроль качества, не отменяет необходимости соблюдать соответствующие принципы, изложенные в других разделах и приложениях настоящих Правил. Если компьютеризированная система заменяет ручную операцию, это не должно приводить к снижению качества продукции или влиять на обеспечение качества. Необходимо принять во внимание риск исключения некоторых элементов предшествующей системы, который может возникнуть в результате сокращения привлеченных операторов.

2 Персонал

2.1 Важно обеспечить тесное сотрудничество между руководящим персоналом и сотрудниками, работающими с компьютерными системами. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти соответствующее обучение (в сфере их ответственности) управлению и пользованию системами, в которых используются компьютеры. При этом следует обеспечить, чтобы для консультаций по вопросам проектирования, валидации, установки и работы компьютеризированной системы использовалась соответствующая экспертная оценка.

2.2 Валидация

Масштаб необходимой валидации должен зависеть от числа факторов, включая назначение устанавливаемой системы, тип валидации (перспективная или ретроспективная), а также были ли введены новые элементы. Валидацию необходимо рассматривать как часть полного жизненного цикла компьютерной системы. Этот цикл включает этапы планирования, специфицирования, программирования, испытания, настройки, документирования, эксплуатации, контроля и модификации.

3 Система

3.1 Размещать оборудование необходимо в соответствующих условиях, где посторонние факторы не могут влиять на систему.

3.2 Необходимо составить и постоянно актуализировать подробное описание системы (включая при необходимости схемы). В нем должны быть описаны принципы, цели, меры безопасности и сфера применения системы, основные особенности той области, где используется компьютер, а также взаимодействие этой системы с другими системами и процедурами.

3.3 Программное обеспечение является критическим компонентом компьютеризированной системы. Пользователь такого программного обеспечения должен принять все необходимые меры, гарантирующие соответствие созданного программного обеспечения системе обеспечения качества.

3.4 При необходимости система должна включать встроенные программы проверки правильности вводимых и обрабатываемых данных.

3.5 Перед введением в действие системы, использующей компьютер, необходимо ее тщательно испытать и подтвердить, что она способна достигать желаемых результатов. Если при этом происходит замена ручной системы, то необходимо, чтобы обе системы (ручная и компьютеризированная) временно работали параллельно как часть проведения этих испытаний и валидации.

3.6 Данные могут вводить или исправлять только лица, уполномоченные это делать. Соответствующие методы предохранения от несанкционированного ввода данных включают использование ключей, пропусков, персональных кодов и ограниченный доступ к компьютерным терминалам. Должны быть определенные методики по предоставлению, аннулированию и изменению полномочий вводить и изменять данные, включая смену персональных паролей. Должны быть установлены системы, позволяющие регистрировать попытки доступа неуполномоченных на это лиц.

3.7 Когда критические данные вводят вручную (например, масса и номер серии ингредиента во время приготовления и распределения), необходима дополнительная проверка правильности сделанной записи. Эта проверка должна быть осуществлена другим оператором или электронными способами, прошедшими валидацию.

3.8 Система должна регистрировать личности операторов, вводящих или подтверждающих критические данные. Полномочием изменять введенные данные должен обладать ограниченный круг конкретных лиц. Любое изменение ввода критических данных необходимо санкционировать и протоколировать с указанием причины изменения. Следует уделять внимание созданию в системе возможности полной регистрации всех вводов и изменений («проверка следа»).

3.9 Изменения в систему или в компьютерную программу можно вносить только в соответствии с установленной методикой, которая должна предусматривать проведение валидации, проверки, утверждения и внесения изменений. Такие изменения следует вносить только по согласованию с лицом, ответственным за часть системы, в которую вносят изменения; изменения необходимо протоколировать. Каждая существенная модификация должна пройти валидацию.

3.10 Для проведения аудита качества должно быть возможно получение четких отпечатанных копий данных, хранящихся в электронной памяти.

3.11 Данные необходимо защищать физическими или электронными средствами от преднамеренного или случайного повреждения в соответствии с п. 4.4.2.9 настоящих Правил. Хранящиеся данные следует проверять на доступность, сохранность и правильность. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программы, то должны быть осуществлены вышеупомянутые проверки с частотой, соответствующей используемой области хранения.

3.12 Данные необходимо защищать путем создания запасных копий через постоянные интервалы времени. Запасные копии данных следует хранить в отдельном и безопасном месте так долго, как это необходимо.

3.13 В наличии должны быть адекватные альтернативные устройства для систем, которые необходимы для работы в случае поломки. Время, требуемое для приведения в действие альтернативных устройств, должно зависеть от возможной срочности их использования при возникновении такой необходимости. Так, например, информация, требуемая для эффективного отзыва, должна быть получена тотчас же.

3.14 Необходимо установить методики, которые следует соблюдать в случае сбоя или поломки системы; эти методики должны пройти валидацию. Выявление любых повреждений и действия по их устранению следует протоколировать.

3.15 Необходимо разработать методику записи и анализа ошибок, а также проведения возможных корректирующих действий.

3.16 Когда для обеспечения компьютерного обслуживания привлекаются сторонние организации, необходимо иметь официальное соглашение, включающее четкую формулировку обязанностей этой сторонней организации (см. раздел 4.7 данных правил).

3.17 Если выдача разрешений на выпуск серий для продажи или поставки осуществляется с использованием компьютеризированной системы, то система должна позволять только Уполномоченному лицу выдавать разрешения на выпуск серий, а также четко идентифицировать и записывать личность, выдавшую разрешения на выпуск серий.

Параграф

ПРИЛОЖЕНИЕ 12

(обязательное)

ПРИМЕНЕНИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Введение

Ионизирующее излучение может быть использовано во время производственного процесса для различных целей, включая снижение микробной нагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковок или продукции, а также обработку препаратов крови.

Используется два типа ионизирующего излучения: гамма-излучение из радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета-излучение) с помощью ускорителя.

При гамма-излучении могут быть использованы два различных метода:

а) серийный метод - продукция размещается в постоянных местах вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена пока открыт источник ионизирующего излучения;

б) непрерывный метод - автоматическая система транспортирует продукцию в радиационную камеру мимо открытого источника ионизирующего излучения по определенной траектории с соответствующей скоростью, а затем из камеры.

При электронном излучении продукция перемещается через непрерывный или пульсирующий пучок высокоэнергетических электронов (бета- излучение), который проходит через траекторию движения продукции.

1 Ответственность

1.1 Обработка излучением может осуществляться производителем лекарственных средств или оператором радиационной установки по контракту («производителем по контракту»), каждый из которых должен иметь соответствующую лицензию на производство.

1.2 Производитель лекарственных средств несет ответственность за качество продукции, включая достижение цели облучения. Работающий по контракту оператор радиационной установки несет ответственность за обеспечение того, что требуемая производителем доза излучения дана облучаемому контейнеру (то есть, контейнеру, в котором продукция облучается, включая самый дальний от источника).

1.3 Требуемая доза, включая предельно допустимую, должна быть указана в регистрационном досье на лекарственный препарат.

2 Измерение дозы

2.1 Измерение дозы - это определение поглощенной дозы излучения с помощью дозиметров. Понимание и правильное применение технических приемов являются весьма важными для валидации, подготовки и контроля процесса.

2.2 Калибровка каждой серии обычных дозиметров должна соответствовать национальным или международным стандартам. Период действия калибровки должен быть установлен, обоснован и строго выдержан.

2.3 Один и тот же прибор следует, как правило, использовать для получения калибровочной кривой обычных дозиметров и для измерения изменения поглощенной дозы после облучения. При использовании различных приборов должна быть определена абсолютная доза, поглощенная каждым прибором.

2.4 В зависимости от типа используемого дозиметра должен быть сделан надлежащий расчет погрешности по возможным причинам, включая изменение влажности, изменение температуры, время, прошедшее между облучением и измерением, и мощность дозы излучения.

2.5 Длину волны прибора, используемого для измерения изменения дозы, поглощенной дозиметрами, и прибор, используемый для измерения их плотности, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные отрезки времени, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения.

3 Валидация процесса

3.1 Валидация - это действие, доказывающее, что процесс, то есть поставка дозы, предназначенной для поглощения продукцией, будет давать ожидаемые результаты.

3.2 Валидация должна включать составление карты дозы, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера, в котором определенным образом размещена продукция.

3.3 Спецификация на процесс облучения должна включать, по крайней мере, следующее:

а) подробные сведения об упаковке для продукции;

б) схему (мы) загрузки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание необходимо уделять тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждое расположение смешанной продукции должно быть специфицировано и валидировано;

в) схему размещения облучаемых контейнеров вокруг источника (серийный метод) или пример траектории движения сквозь камеру (непрерывный метод);

г) верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для продукции (и сопутствующие методы рутинной дозиметрии);

д) верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы рутинной дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы излучения;

е) другие параметры процесса, включая мощность дозы излучения, максимальное время экспозиции, число экспозиций и т.д.

Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте должны быть описаны, по крайней мере, подпункты (г) и (д), регламентирующие спецификацию на процесс облучения.

4 Подготовка установки

Общие положения

4.1 Подготовка - это полученное и документированное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии со спецификацией на процесс постоянно будет работать в заранее определенных пределах. В контексте этого приложения заранее установленные пределы - это максимальная и минимальная дозы, предназначенные для поглощения облучаемым контейнером. Должна быть исключена вероятность того, что во время работы установки без ведома оператора контейнеру будет дана доза, выходящая за эти пределы.

4.2 Подготовка должна включать следующие элементы:

а) планирование;

б) составление карты дозы;

в) документирование;

г) требования к повторной подготовке.

Гамма - излучатели

Планирование

4.3 Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

а) активности и геометрии источника;

б) расстояния от источника до контейнера;

в) продолжительности облучения, контролируемой установленным таймером или скоростью конвейера;

г) состава и плотности материала (включая другую продукцию), расположенного между источником и определенной частью контейнера.

4.4 Общая величина поглощенной дозы зависит еще от траектории, по которой контейнеры проходят через постоянно действующий излучатель, или от схемы загрузки при серийном облучении, а также от количества циклов облучения.

4.5 При неизменной траектории в случае использования постоянно действующего излучателя или при неизменном расположении загрузки в случае использования серийного излучателя и при данной интенсивности источника и типе продукции основным параметром установки, который обязан контролировать оператор, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

Составление карты дозы

4.6. Для процедуры составления карты дозы радиационная установка должна быть заполнена облучаемыми контейнерами, в которые упакована модельная продукция или репрезентативная продукция однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены, как минимум, в трех заполненных контейнерах для облучения, которые проходят через излучатель, окруженный такими же контейнерами или модельной продукцией. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть расположены в большем количестве контейнеров.

4.7 Размещение дозиметров зависит от размера облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1х1х0,5 м может подходить размещение в виде трехмерной 20 см сетки по всему объему контейнера, включая наружные поверхности. Если предполагаются места минимальной и максимальной дозы, которые стали известны из предыдущих характеристик эксплуатационных качеств излучателя, несколько дозиметров могут быть удалены из зон со средней дозой для размещения в виде 10 см сетки в зонах с экстремальными дозами.

4.8 В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки.

4.9 В идеальном случае, для составления карты дозы следует использовать эталонные дозиметры, так как они более точные. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная доза, и в обычно контролируемом месте в каждом контейнере для облучения. Наблюдаемые значения доз могут иметь случайные колебания, которые можно оценить при сопоставлении различных значений при повторных измерениях.

4.10 Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, должна быть установлена на основании знания погрешности измерения используемых обычных дозиметров.

4.11 При составлении карты дозы параметры излучателя необходимо поддерживать постоянными, контролировать и протоколировать. Эти протоколы вместе с результатами дозиметрии и всеми другими составленными протоколами следует сохранять.

Электронно-лучевые излучатели

Планирование

4.12 Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемой продукции, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

а) характеристик пучка, а именно: энергии электрона, среднего потока пучка, ширины сканирования и равномерности сканирования;

б) скорости конвейера;

в) состава и плотности продукции;

г) состава, плотности и толщины материала между выходным окном и определенной частью продукции;

д) расстояния между выходным окном и контейнером.

4.13 Основными параметрами, которые должен контролировать оператор, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

Составление карты дозы

4.14 При составлении карты дозы дозиметры следует располагать между слоями однородных абсорбирующих пластин, моделирующих продукцию, или между слоями репрезентативной продукции одинаковой плотности так, чтобы, по крайней мере, десять измерений были сделаны в максимальном радиусе действия электронов. Необходимо также соблюдать требования, изложенные в пунктах 4.7-4.10 данного приложения.

4.15 Во время составления карты дозы параметры излучателя требуется поддерживать постоянными, контролировать и протоколировать. Эти протоколы вместе с результатами дозиметрии и всеми другими составленными протоколами следует сохранять.

Повторная подготовка

4.16 Подготовка должна быть проведена повторно, если появились изменения в процессе или характеристиках излучателя, которые могут повлиять на распределение дозы в облучаемом контейнере (например, замена стержней). Степень повторной подготовки зависит от степени изменений в излучателе или в загрузке. В случае возникновения сомнений необходима повторная подготовка.

5 Помещения

Помещения следует проектировать и эксплуатировать таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации.

Должна быть исключена любая возможность контаминации продукции радионуклидами из источника.

6 Обработка

6.1 Контейнеры для облучения следует загружать в соответствии с указанной схемой загрузки, установленной при валидации.

6.2 Во время процесса дозу излучения для облучаемых контейнеров необходимо контролировать с использованием прошедших валидацию дозиметрических методик. Соотношение между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должно быть установлено во время процесса валидации и подготовки установки.

6.3 Для дифференциации облученных и необлученных контейнеров необходимо использовать радиационные индикаторы. Их не следует использовать как единственный способ дифференциации или как показатель удовлетворительных результатов процесса.

6.4 Обработку смешанных загрузок в контейнерах в радиационной камере следует проводить только тогда, когда из опыта подготовки установки или из других источников известно, что доза излучения, полученная отдельными контейнерами, остается в установленных пределах.

6.5 Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или один проход через радиационную камеру, это должно быть согласовано с владельцем регистрационного досье; кроме того, эта доза должна быть получена в течение заранее определенного отрезка времени. Владелец регистрационного досье должен быть уведомлен о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени.

6.6 Необлученная продукция все время должна быть отделена от облученной продукции. Способы достижения этого включают использование радиационных индикаторов (см. п. 6.3 данного приложения) и соответствующую планировку помещений (см. п. 5 данного приложения).

Гамма-излучатели

6.7 При непрерывном методе обработки дозиметры должны быть расположены так, чтобы, по крайней мере, два дозиметра одновременно находились под воздействием излучения в течение всего процесса.

6.8 При серийном методе, по крайней мере, два дозиметра должны подвергаться воздействию ионизирующего излучения в местах получения минимальной дозы.

6.9 При непрерывном методе обработки должна быть положительная индикация правильного положения источника и взаимосвязь между положением источника и движением конвейера. Скорость конвейера необходимо постоянно контролировать и протоколировать.

6.10 При серийном методе обработки необходимо контролировать и протоколировать движение источника и время экспозиции для каждой серии.

6.11 Для получения желаемой дозы установка таймера и скорость конвейера должны быть отрегулированы в зависимости от радиоактивного распада источника и примесей в источнике. Период действия заданных значений скорости и времени следует протоколировать и строго соблюдать.

Электронно-лучевые излучатели

6.12 В каждый контейнер необходимо поместить дозиметр.

6.13 Необходимо постоянно регистрировать средний поток пучка, энергию электронов, ширину сканирования и скорость конвейера. Эти переменные величины, за исключением скорости конвейера, необходимо контролировать в установленных пределах, определенных во время подготовки, поскольку они подвержены одновременному изменению.

7 Документация

7.1 Количества полученных, облученных и отправленных контейнеров должны соответствовать друг другу и данным соответствующей документации.

О любом расхождении должно быть доложено, а причины его должны быть выяснены.

7.2 Оператор радиационной установки должен удостоверять в письменном виде диапазон доз, полученных каждым облученным контейнером в данной серии или поставке.

7.3 Протоколы ведения процесса и контроля для каждой облученной серии должны проверяться, подписываться назначенным ответственным лицом и сохраняться. Метод и место хранения должны быть согласованы между оператором радиационной установки и владельцем регистрационного досье.

7.4 Документацию, относящуюся к валидации и подготовке радиационной установки, следует сохранять один год после истечения срока годности или, по крайней мере, пять лет после выпуска последней продукции, прошедшей обработку на установке, в зависимости от того, какой период более длителен.

8 Микробиологический контроль

Ответственность за микробиологический контроль несет производитель лекарственных средств. Этот контроль может включать контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.

ПРИЛОЖЕНИЕ 13

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

1 Принцип

Лекарственные средства для исследований должны быть изготовлены в соответствии с принципами и детальными правилами надлежащей производственной практики лекарственных средств, изложенными в данном Правиле. Также должны быть приняты во внимание другие руководства/правила, если они имеют отношение к делу и отвечают стадии разработки препарата. Методики должны быть гибкими, чтобы обеспечить возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и отвечать стадии разработки препарата.

При клинических испытаниях для субъектов-участников может присутствовать дополнительный риск по сравнению с пациентами, которые принимают находящиеся на рынке препараты. Применение GMP к производству лекарственных средств для исследований необходимо для того, чтобы гарантировать субъектам испытания отсутствие риска, а также, чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточные безопасность, качество или эффективность, являющиеся следствием ненадлежащего производства. В равной мере эти требования предназначены для того, чтобы обеспечить постоянство от серии к серии одного и того же лекарственного средства для исследований, используемого в одном или в разных клинических испытаниях, а также, чтобы адекватно документировать и обосновывать изменения в ходе разработки исследуемого лекарственного средства.

Производство лекарственных средств для исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными средствами из-за отсутствия установленного порядка, из-за разных дизайнов клинических испытаний и, как следствие, разных дизайнов упаковок, необходимости рандомизации и слепых испытаний, а также из-за большого риска перекрестной контаминации и перепутывания препаратов. Более того, знания в отношении силы действия или токсичности препарата могут быть неполными, может отсутствовать полная валидация процесса или могут использоваться за-регистрированные лекарственные средства, которые были переупакованы или некоторым образом модифицированы.

Из-за этих проблем необходим персонал с абсолютным пониманием применения GMP в отношении исследуемых лекарственных средств, который прошел соответствующее обучение. Необходимо сотрудничество со спонсором клинических испытаний, который несет наибольшую ответственность в отношении всех аспектов клинического испытания, в том числе за качество исследуемых лекарственных средств.

Из-за повышенной сложности производственных операций необходима высокоэффективная система качества.

Данное приложение также содержит правила относительно заказа, отгрузки/транспортирования и возвращения клинических поставок, которые взаимоувязаны с правилами надлежащей клинической практики и дополняют их.

Примечание. Субъектам клинических испытаний могут быть предоставлены препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие препараты могут применяться для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и/или из-за необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов. Такие средства могут также применяться в соответствии с протоколом, чтобы обеспечить физиологичный отзыв. Эти препараты не являются лекарственными средствами для исследований; их может поставлять спонсор или исследователь. Спонсор должен гарантировать, что они соответствуют сообщению/запросу на разрешение проведения клинического испытания и имеют надлежащее качество с учетом цели испытания; при этом он должен принять во внимание источник препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными средствами и были ли они переупакованы. Для этого рекомендуется консультация и участие Уполномоченного лица.

2 Управление качеством

2.1 Система качества, организованная, введенная и осуществляемая производителем или импортером, должна быть документирована в письменных методиках, утвержденных спонсором, и учитывать принципы и правила GMP, применимые к лекарственным средствам для исследований.

2.2 Спецификации на препарат и производственные инструкции могут быть изменены в процессе разработки, однако следует обеспечить полный контроль и отслеживание изменений.

3 Персонал

3.1 Весь персонал, деятельность которого связана с лекарственными средствами для исследований, должен пройти соответствующее обучение в отношении требований, специфических для таких видов продукции.

3.2 Уполномоченное лицо должно, в частности, нести ответственность за то, что имеются системы, отвечающие требованиям этого приложения; таким образом, она должна иметь глубокие знания в отношении фармацевтической разработки и процессов клинических испытаний. Указания относительно Уполномоченного лица, связанные с сертификацией лекарственных средств для исследований, приведены в пунктах 12.1-12.4 данного приложения.

4 Помещения и оборудование

Токсичность, сила действия и аллергизирующее действие лекарственных средств для исследований могут быть не до конца известны; вследствие этого повышается необходимость сведения к минимуму риска перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы инспектирования/испытаний и приемлемые пределы, применяемые после очистки, должны учитывать характер таких рисков. Если возможно, следует уделять внимание производству по принципу кампаний. Следует учитывать растворимость препарата при решении вопроса относительно выбора растворителя для очистки.

5 Документация

Спецификации и инструкции

5.1 Спецификации (на исходное сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию), производственные рецептуры, технологические инструкции и инструкции по упаковке должны быть настолько исчерпывающими, насколько это позволяет текущий уровень знания. Их следует периодически оценивать в ходе разработки и при необходимости актуализировать. В каждой новой версии должны быть учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, нормативные и фармакопейные требования; новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию, чтобы обеспечить прослеживание. Любые изменения, которые могут иметь какие-либо последствия для качества препарата, в частности, для стабильности и биоэквивалентности, следует вносить в соответствии с письменной методикой.

5.2 Следует протоколировать причины внесения изменений; должны быть исследованы и задокументированы последствия изменения в отношении качества препарата и любых текущих клинических испытаний.

6 Заказ

Заказ должен содержать требование на изготовление и/или упаковку определенного количества единиц продукции, и/или ее транспортирование. Только спонсор или лицо, действующее от его имени, может сделать заказ производителю. Заказ должен быть изложен в письменном виде (хотя может быть передан с помощью электронных средств) и достаточно точно, чтобы избежать разночтения; заказ должен быть официально утвержден и в нем должны быть ссылки на досье спецификаций на препарат и на соответствующий протокол клинического испытания.

7 Досье спецификаций на препарат

Досье спецификаций на препарат (см. раздел «Термины и определения понятий») необходимо постоянно актуализировать согласно ходу разработки препарата, обеспечивая соответствующее прослеживание предыдущих версий. Досье должно содержать такие документы (или ссылки на них):

• Спецификации и аналитические методики на исходное сырье, упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию.

• Способы производства.

• Испытания в процессе производства и методы.

• Утвержденная копия этикетки.

• Соответствующие протоколы клинических испытаний и коды рандомизации, если необходимо.

• Соответствующие технические соглашения с заказчиками, если необходимо.

• Данные по стабильности.

• Условия хранения и транспортирования.

Приведенный выше перечень не предназначен для установления ограничений; он не является исчерпывающим. Содержание может варьировать в зависимости от препарата и стадии разработки. Информация должна составлять основу для оценки пригодности с целью сертификации и выдачи разрешения на выпуск конкретной серии, осуществляемой Уполномоченным лицом; таким образом, эта информация должна быть для него доступной. Если разные стадии процесса производства осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные Уполномоченные лица, приемлемо вести отдельные досье, в которых содержится ограниченная информация, имеющая отношение к деятельности на соответствующих участках.

8 Производственная рецептура и технологические инструкции

8.1 Для каждой производственной операции или поставки должны быть четкие и достаточные письменные инструкции и письменные протоколы. Если операция не является повторяемой, может не быть необходимости составлять производственную рецептуру и технологические инструкции. Для подготовки окончательной версии документов, которые будут использоваться при рутинном производстве после получения регистрационного удостоверения, особенное значение имеют протоколы.

8.2 Информацию, содержащуюся в досье спецификаций на препарат, следует использовать для создания детальных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.

9 Инструкции по упаковке

9.1 Лекарственные средства для исследований, как правило, пакуют индивидуальным способом для каждого субъекта, включенного в клиническое испытание. Количество единиц продукции, подлежащее упаковке, должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом также количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и количества архивных образцов, которые следует хранить. Необходимо составить балансы, чтобы гарантировать, что на каждой стадии процесса было насчитано правильное количество каждого необходимого препарата.

Протоколы производства, испытания и упаковки серии

9.2 Протоколы серии должны содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Эти протоколы должны содержать все замечания, касающиеся дела и обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, которые расширяют существующие знания о препарате и позволяют усовершенствовать производственные операции.

9.3 Протоколы производства серии следует хранить не менее 5 лет после завершения или официального прекращения последнего клинического испытания, при проведении которого была использована эта серия.

10 Технологический процесс

10.1 Исходное сырье

На постоянство технологического процесса может влиять качество исходного сырья. Следовательно, физические и химические свойства исходного сырья должны быть определены, документированы в его спецификациях и проконтролированы. Спецификации на лекарственные вещества должны быть как можно более исчерпывающими и соответствовать современному уровню знаний. Спецификации как на лекарственные, так и на вспомогательные вещества во время разработки следует периодически пересматривать и при необходимости актуализировать.

Необходимо иметь в распоряжении подробную информацию о качестве лекарственных и вспомогательных веществ, чтобы выявить и при необходимости разрешить любое изменение в технологическом процессе.

10.2 Упаковочные материалы

спецификациях и критериях контроля качества должны быть предусмотрены мероприятия из предупреждения неумышленного раскодирования из- за разницы во внешнем виде разных серий упаковочных материалов.

10.3 Производственные операции

10.3.1 На этапе разработки следует установить критические параметры и точки контроля в процессе производства, используемые для контроля процесса. Временные параметры технологического процесса и точки контроля в процессе производства можно установить на основании приобретенного опыта, в том числе, полученного из предыдущих работ по разработке. Руководящий персонал должен уделять особенное внимание составлению необходимых инструкций и их постоянной адаптации на основании опыта, приобретенного при изготовлении. Установленные и контролируемые параметры должны быть обоснованными, учитывая имеющиеся на данное время знания.

10.3.2 Не ожидается, что технологические процессы для исследуемых лекарственных средств будут валидированными до такой степени, которая необходима для рутинного производства, но требуется, чтобы помещения и оборудование прошли валидацию. В случае стерильных препаратов валидацию процессов стерилизации следует осуществлять по тем самым стандартам, что и для зарегистрированных препаратов. Более того, если необходимо, для гарантирования безопасности препаратов, получаемых с помощью биотехнологии, следует доказать инактивацию/удаление вирусов и/или других примесей биологического происхождения в соответствии с научными принципами и методами, изложенными в соответствующих руководствах/правилах, действующих в этой отрасли.

10.4 Принципы, применимые к препарату сравнения

10.4.1 Если препарат модифицируют, то следует иметь в распоряжении сведения (например, о стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности), которые доказывают, что такие изменения не повлияют в значительной мере на начальные характеристики качества препарата.

10.4.2 Дата окончания срока годности препарата, указанная на оригинальной упаковке, может не подходить для этого препарата, если он был переупакован в другой контейнер, который может не обеспечивать эквивалентной защиты или может быть несовместим с препаратом. Поэтому спонсор или лицо, действующее от его имени, должны определить приемлемую дату, до которой следует использовать препарат; при этом следует принять во внимание природу препарата, характеристики контейнера и условия, в которых будет храниться препарат. Эту дату следует обосновать; она должна быть не позднее, чем дата окончания срока годности на первоначальной упаковке. Дата окончания срока годности должна согласовываться с длительностью клинического испытания.

10.5 Операции по кодированию

Если препараты кодируют, должны быть системы, которые обеспечивают достижение и сохранение кодировки, но при необходимости позволяют идентифицировать закодированную («слепую») продукцию, в том числе номера серий препарата до операции по кодированию. Следует обеспечить возможность быстрой идентификации препарата в случаях острой необходимости.

10.6 Код рандомизации

Необходимо иметь методики, в которых описаны создание, защита, распределение, обработка и хранение любого кода рандомизации, использованного для упакованных лекарственных средств для исследований, а также механизмы раскодирования. Следует хранить соответствующие протоколы.

10.7 Упаковка

10.7.1 Во время упаковки лекарственных средств для исследований может возникнуть необходимость одновременно обрабатывать разные препараты на одной упаковочной линии. Следует свести к минимуму риск перепутывания препаратов путем выполнения соответствующих процедур и/или применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала.

10.7.2 Сравнительно с зарегистрированными препаратами упаковка и маркировка лекарственных средств для исследований, возможно, являются более сложными и с большей склонностью к ошибкам (которые также более сложно выявить), особенно когда используются «слепые» препараты со схожим внешним видом. Должны быть усилены меры предосторожности в отношении неправильной маркировки, такие как составление баланса этикеток, очистка линии, контроль в процессе производства, выполняемые персоналом, который прошел соответствующую подготовку.

10.7.3 Упаковка должна обеспечивать сохранность лекарственнқх средств предназначеннқх для испқтаний, при транспортировании от пункта отправки до пункта назначения и при хранении, т.е. должно бқть заметным любое вмещательство или нарцушение целостности вторичной упаковки.

10.8 Маркировка

10.8.1 В Таблице 6 суммарно представлено содержание приведенных ниже пунктов 10.8.1-10.8.5. Маркировка должна быть такой, чтобы обеспечить защиту субъекта и прослеживание, а также давать возможность идентифицировать препарат и испытание и способствовать правильному применению лекарственного средства для исследований. На этикетке должна быть следующая информация (если не обосновано ее отсутствие, например, применением централизованной электронной системы рандомизации):

а) название (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования);

б) лекарственная форма, путь введения, количество дозированных единиц и в случае открытых испытаний название/идентификатор, а также сила действия;

в) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

г) номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать испытание, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;

д) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер визита;

е) имя исследователя (если не указано в соответствии с пп. (а) или (г));

ж) инструкции по применению (может быть сделана ссылка на листок- вкладыш либо инструкцию по медицинскому применению, либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического испытания или лица, которое вводит препарат);

з) «Только для клинических испытаний» или аналогичная формулировка;

и) условия хранения;

к) период использования с указанием месяца и года и таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности);

л) «Хранить в недоступном для детей месте» за исключением случаев, когда препарат, используемый в клинических испытаниях, субъекты испытания не берут домой.

10.8.2 Адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования могут не содержаться на этикетке, если субъекту испытания предоставлены листок-вкладыш или карточка, где указаны эти данные, а также даны инструкции держать их при себе все время.

10.8.3 Данные должны быть приведены на официальном языке (языках) страны, где будет применяться лекарственное средство для исследований. Данные, приведенные в пункте 10.8.1 этого приложения, должны находиться как на первичной упаковке так и на вторичной упаковке (кроме первичных упаковок в случаях, описанных в пунктах 10.8.4 и 10.8.5 этого приложения). Требования в отношении содержания этикеток на первичной упаковке и вторичной упак

10.8.4 Если препарат подготовлен для субъекта испытания или лица, которое вводит препарат, в первичном контейнере вместе со вторичной упаковкой, которые следует оставлять вместе, и на вторичной упаковке содержатся данные, приведенные в пункте 10.8.1 этого приложения, на этикетке первичного контейнера (или любого закупоренного дозирующего устройства, содержащего первичный контейнер) необходимо указать следующую информацию:

а) название (имя) спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя;

б) лекарственная форма, путь введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения), количество дозированных единиц и в случае открытых испытаний название/идентификатор, а также сила действия;

в) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

г) номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать испытание, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;

д) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер визита.

10.8.5 Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например, ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в пункте 10.8.1 этого приложения, должна быть предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей все эти данные. Однако на первичной упаковке должны быть указаны:

а) название (имя) спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя;

б) путь введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения) и в случае открытых испытаний название/идентификатор, а также сила действия;

в) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

г) номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать испытание, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;

д) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер визита.

10.8.6 Для объяснения определенной указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережение и/или инструкции в отношении обращения с препаратом.

10.8.7 В случае клинических испытаний, когда:

а) нет необходимости в отдельных процессах производства или упаковки;

б) при испытании используются лекарственные средства, зарегистрированные, произведенные или импортированные согласно с действующим законодательством;

в) в испытании принимают участие пациенты с теми заболеваниями, которые соответствуют показаниям к применению, указанным в инструкции по применению, утвержденной при регистрации,

г) на оригинальном контейнере так, чтобы не закрыть оригинальную этикетку, дополнительно должны быть приведены такие данные:

- название (имя) спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя;

- номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать медицинское учреждение, исследователя и субъекта испытания.

10.8.8 Если необходимо изменить дату использования, следует нанести дополнительную этикетку на исследуемое лекарственное средство. Эта дополнительная этикетка должна содержать новую дату, до которой следует использовать препарат, а также повторять номер серии. Ее можно наклеивать сверху на старую дату использования, но не на исходный номер серии, что связано с контролем качества. Эту операцию можно осуществлять на производственном участке, который соответствующим образом лицензирован. Однако если обосновано, это может осуществляться в исследовательском учреждении фармацевтом клинического испытания либо под его наблюдением, либо другим медицинским работником в соответствии с требованиями действующего законодательства. Если это невозможно, эту операцию может осуществлять монитор(ы) клинического испытания, который прошел соответствующее обучение. Операцию следует осуществлять согласно принципам GMP, в соответствии со специальными и стандартными рабочими методиками и, при необходимости, по контракту; операцию должно контролировать второе лицо. Дополнительное этикетирование следует тщательным образом документировать как в документах клинического испытания, так и в протоколах серии.

11 Контроль качества

11.1 Поскольку процессы могут быть не стандартизированными или не в полной мере валидированными, испытания получают большее значение в гарантировании того, что каждая серия отвечает своей спецификации.

11.2 Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье спецификаций на препарат и согласно информации, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания. Следует проводить и протоколировать проверку эффективности кодирования.

11.3 Необходимо хранить образцы каждой серии лекарственного средства для исследований, в том числе закодированного препарата, на протяжении не менее 5 лет после завершения или официального прекращения последнего клинического испытания, при проведении которого была использована эта серия.

11.4 Следует уделить внимание хранению образцов для каждого цикла упаковки/периода испытания до тех пор, пока не будет составлен отчет о клинических испытаниях, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности препарата при расследовании в случае противоречивых результатов испытаний.

12 Выдача разрешения на выпуск серий

12.1 Выдача разрешения на выпуск лекарственных средств для исследований (см. п. 43 этого приложения) не должна происходить до тех пор, пока Уполномоченное лицо не засвидетельствует надлежащее проведение контроля качества, а также соблюдение требований надлежащей производственной практики, изложенных в данном стандарте, и требований этого Приложения 2 (см. п. 12.2 данного приложения). Уполномоченное лицо должно учитывать факторы, приведенные в пункте 12.3 этого приложения.

12.2 Обязанности Уполномоченного лица относительно лекарственных средств для исследований зависят от разных обстоятельств, которые могут возникнуть; они указаны ниже:

а) Препарат произведен в РУз, но не зарегистрирован в РУз: необходимо засвидетельствовать, что лекарственные средства для исследований произведены и проверены в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики, изложенными в данном стандарте, досье спецификаций на препарат и информацией, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания.

б) Препарат находится на рынке РУз, поставляется лицензированным производителем или дистрибьютором и зарегистрирован в РУз независимо от того, где он производится: обязанности описаны выше, однако масштаб сертификации может быть ограничен подтверждением того, что препараты соответствуют сообщению/запросу на разрешение проведения клинического испытания и любой последующей обработке с целью кодирования, специальной упаковки или маркировки для этого испытания. Досье спецификаций на препарат также может быть ограниченным по объему (см. пункт 7 данного приложения).

в) Препарат импортирован непосредственно из другой страны: необходимо засвидетельствовать, что лекарственные средства для исследований произведены и проверены в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (как минимум, эквивалентными изложенным в данном правиле), досье спецификаций на препарат и информацией, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания. Если лекарственные средства для исследований импортированы из другой страны и являются объектом соглашения, принятого между РУз и этой страной, такой как соглашение о взаимном признании (Mutual Recognition Agreement - MRA), любое такое соглашение предусматривает применение эквивалентных стандартов надлежащей производственной практики в отношении этого препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании Уполномоченное лицо с помощью информации о системе качества производителя должно установить, что применяются эквивалентные стандарты надлежащей производственной практики. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае Уполномоченное лицо может осуществлять сертификацию на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. пункт 12.3 данного приложения).

г) В случае импортированных препаратов сравнения, когда невозможно получить адекватную гарантию, чтобы засвидетельствовать, что каждая серия была произведена в соответствии с эквивалентными стандартами надлежащей производственной практики, Уполномоченное лицо должно засвидетельствовать, что каждая произведенная серия прошла все соответствующие анализы, испытания или проверки, необходимые для подтверждения ее качества в соответствии с информацией, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания.

12.3 Оценка каждой серии для сертификации перед выдачей разрешения на выпуск должна включать:

а) протоколы серии, в том числе протоколы контроля, протоколы контроля в процессе производства и протоколы разрешения на выпуск, свидетельствующие о соответствии досье спецификаций на препарат, заказу, протоколу и коду рандомизации. Эти протоколы должны содержать все отклонения или запланированные изменения, а также любые последующие дополнительные проверки или испытания; они должны быть полными и согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества;

б) условия производства;

в) валидационный статус технических средств, процессов и методов;

г) проверка окончательной упаковки;

д) результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;

е) отчеты о стабильности;

ж) источник поставки и проверка условий хранения и транспортирования;

з) отчеты об аудитах системы качества производителя;

и) документы, подтверждающие, что производитель имеет лицензию на производство лекарственных средств для исследований или соответствующие документы на экспорт, выданные соответствующими уполномоченными органами в стране-экспортере;

к) при необходимости, регуляторные требования в отношении регистрационного удостоверения, применения стандартов GMP и любые официальные подтверждения выполнения требований GMP;

л) все другие факторы, которые Уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии.

Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, из которой происходит препарат, производителя, а также статуса препарата на рынке (является ли он зарегистрированным, зарегистрирован ли он в РУз или в других странах), а также от фазы разработки.

Спонсор должен гарантировать, что все факторы, принятые к сведению сертифицирующим серию Уполномоченным лицом, соответствуют информации, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания (см. также пункт 13.2 данного приложения).

12.4 Если лекарственные средства для исследований производят и упаковывают на разных участках, на которых несут ответственность разные Уполномоченные лица, необходимо придерживаться требований действующего законодательства.

12.5 Если согласно действующему законодательству упаковка и маркировка осуществляется в исследовательском учреждении фармацевтом клинического испытания либо под его наблюдением, либо другим медицинским работником, Уполномоченное лицо не должно сертифицировать эту деятельность. Однако спонсор несет ответственность за гарантию того, что работа адекватно документирована и осуществлена в соответствии с принципами GMP; по этому вопросу он должен консультироваться с Уполномоченным лицом.

13 Отгрузка/транспортирование

13.1 Транспортирование препаратов для исследований следует осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.

13.2 Лекарственные средства для исследований следует хранить под контролем спонсора до завершения двухэтапной процедуры выдачи разрешения на выпуск: сертификация Уполномоченным лицом; выдача разрешения на выпуск после соблюдения требований действующего законодательства.

13.3 До поставки лекарственных средств для исследований на исследовательский участок должны быть заключены соглашения по раскодированию для персонала, имеющего соответствующие обязанности.

13.4 Следует хранить подробный перечень поставок, составленный производителем или импортером. Особое внимание следует уделять идентификации адресата (получателя).

13.5 Передачу лекарственных средств для исследований из одного исследовательского участка на другой следует проводить только в исключительных случаях. Такие передачи должны быть описаны в стандартных рабочих методиках. Необходимо проверить историю препарата за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов мониторов клинического испытания или протоколов регистрации условий хранения на предыдущем исследовательском участке; такая проверка должна быть частью оценки пригодности препарата для передачи; к ней необходимо привлекать Уполномоченное лицо. Препарат следует вернуть производителю или другому лицензированному производителю для перемаркировки, если необходимо, и для сертификации Уполномоченным лицом. Следует хранить протоколы и обеспечивать полное отслеживание.

14 Рекламации

Выводы по результатам любого исследования, проведенного в связи с рекламацией, связанной с качеством препарата, должны быть обсуждены между производителем или импортером и спонсором (если это не одно и то же лицо). До этого следует привлекать Уполномоченное лицо и тех, кто отвечает за соответствующее клиническое испытание, чтобы оценить любое потенциальное влияние на испытание, разработку препарата и субъектов испытания.

15 Отзывы и возвраты

15.1 Отзывы

15.1.1 Методики возврата лекарственных средств для исследований и документирования этого возврата должны быть согласованы спонсором вместе с производителем или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследователь и монитор должны понимать свои обязанности в отношении процедуры возврата.

15.1.2 Спонсор должен обеспечить, чтобы поставщик любого препарата сравнения или других лекарств, используемых в клиническом испытании, имел систему для извещения спонсора о необходимости отзыва любой поставки препарата.

15.2 Возвраты

15.2.1 Лекарственные средства для исследований следует возвращать с соблюдением условий, установленных спонсором и изложенных в письменных методиках.

15.2.2 Возвращенные лекарственные средства для исследований должны быть четко идентифицированы; их следует хранить в специально предназначенной контролируемой зоне. Необходимо хранить протоколы с описаниями возвращенных лекарственных средств.

16 Уничтожение

16.1 Спонсор является ответственным за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных лекарственных средств для исследований. Таким образом, лекарственные средства для исследований не могут быть уничтожены без предварительной письменной санкции спонсора.

16.2 Для каждого исследовательского участка и каждого периода испытания спонсор или лицо, действующее от его имени, должен протоколировать, составлять баланс и контролировать количество препарата, которое поставлено, использовано и возвращено.

Уничтожение неиспользованных лекарственных средств для исследований для данного исследовательского участка или данного периода испытания следует осуществлять только после того, как будут исследованы и удовлетворительно объяснены любые несоответствия и будет составлен баланс. Протоколирование операций по уничтожению необходимо вести таким образом, чтобы за все операции можно было отчитаться. Протоколы следует хранить у спонсора.

16.3 Если имеет место уничтожение препаратов, спонсору должно быть предоставлено датированное удостоверение или расписка об уничтожении. В этих документах следует четко указать номера серий и/или номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания) и действительное количество уничтоженных препаратов.

Таблица 7 - Суммарная информация о маркировке

а) Название (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования)

б) Лекарственная форма, путь введения, количество дозированных единиц и в случае открытых испыта­ний название/идентификатор, а также сила дейст­вия

в) Номер серии и/или код для идентификации со­держимого и операции по упаковке

г) Номер (код) испытания, позволяющий идентифи­цировать испытание, место испытания, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте

Общий случай

Для первичной упаковки
и вторичной упаковки
(п. 10.8.1)

Информация,

указанная

в пп. а1

д) Идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходи­мости номер визита

е) Имя исследователя (если не указано в соответст­вии с пп. а или г)

ж) Инструкции по применению (может быть сделана ссылка на листок-вкладыш либо инструкцию по применению, либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического испыта­ния или лица, которое вводит препарат)

з) «Только для клинических испытаний» или ана­логичная формулировка

и) Условия хранения

Первичный контейнер

Если первичную упаковку и вторичную упаковку хранят вместе
(п. 10.8.4)5

Информация,

указанная

в пп. а2, б3, в, г, д

к) Период использования с указанием месяца и года и так, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности или дата повторного контроля)

л) «Хранить в недоступном для детей месте» за ис­ключением случаев, когда препарат, используемый в клинических испытаниях, субъекты испытания не берут домой

Первичная упаковка

Блистеры или упаковки
малого размера (п. 10.8.5)5

Информация,

указанная

в пп. а2, б3,4, в, г, д

Примечание:

1Арес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования может не содержаться на этикетке, если субъекту испытания предоставлены листок-вкладыш или карточка, где указаны эти данные, и инструкции держать их при себе все время (см. п. 10.8.3 данного приложения).

2Не нужно размещать адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования.

3Путь введения можно не указывать в случае твердых лекарственных форм для орального применения.

4Можно не указывать лекарственную форму и количество дозированных единиц.

5Если на вторичной упаковке содержится информация, приведенная в п. 10.8.1 данного приложения.





Таблица 8 - Информация о выдаче разрешения на выпуск серии лекарственного средства для исследований в ЕС

Факторы, которые должны быть учтены(3)

Препарат, присутствующий на рынке ЕС

Препарат, импортированный из третьих стран

Препарат, произведенный в ЕС, без тор­говой лицен­зии

Препарат, при­сутствующий на рынке ЕС, при наличии торго­вой лицензии

Препарат при отсут­ствии тор­говой
ли­цензии в ЕС

Препарат при нали­чии тор­говой
ли­цензии в ЕС

Препарат сравнения, когда не может быть получена документация, под­тверждающая, что препарат произве­ден в соответствии с требованиями, как минимум эквивалентными изло­женным в Директиве 91/356/ЕЕС(4)

До обработки для клинических испытаний

а) Условия транспортирования и хранения.

Да

b) Все факторы, которые имеют отношение к делу и свидетельствуют, что каж­дая серия была произведена и разрешена для выпуска в соответствии с Директивой 91/356/ЕЕС(4) или

нормами GMP, как минимум, эквивалентным, изложенным в Директиве 91/356/ЕЕС(4).

Да

Да(2)

с) Документация, свидетельствующая, что каждая серия была разрешена для вы­пуска в ЕС в соответствии с требованиями GMP ЕС (см. Директиву 2001/83/ЕС, ст. 51), или документация, свидетельствующая, что препарат присутствует на рын­ке ЕС и поставляется в соответствии со статьей 80(b) Директивы 2001/83/ЕС.

Да

d) Документация, свидетельствующая, что препарат имеется на местном рынке, а также документация, подтверждающая соответствие местным регуляторным требованиям к регистрации и выдаче разрешения на выпуск для местного рынка.

Да

е) Результаты всех анализов, испытаний и проверок, осуществляемых для оценки качества импортированной серии в соответствии с требованиями торговой лицензии (см. Директиву 2001/83/ЕС, ст. 51b) или досье спецификаций на препарат, заказом, статьей 9.2 заявления в регулятор­ные уполномоченные органы.

Если эти анализы и тесты проведены вне ЕС, для этого следует представить обос­нование, а Уполномоченное лицо должно засвидетельствовать, что они были осу­ществлены в соответствии с нормами GMP, как минимум, эквивалентными нор­мам, изложенным в Директиве 91/356/ЕЕС(4).

Да

Да

Да

Да

Да

Да

После обработки для клинических испытаний

f) В дополнение к оценке, осуществляемой перед обработкой для клинических испытаний, все дополнительные факторы (1), свидетельствующие, что каждая серия была обработана с целью кодировки, упакована в специальную упаковку для испытания, маркирована и испытана в соответствии с Директивой 91/356/ЕЕС(4) илинормами GMP, как минимум эквивалентными нормам, изложенным в Директиве 91/356/ЕЕС(4).

Да

Да(2)

Примечания:

(1) Эти факторы приведены в п. 40.

(2) Если имеется MRA (Соглашение о взаимном признании (MutualRecognitionAgreement - MRA)) или другое соглашение и применяются эквивалентные нормы GMP.

(3) Во всех случаях информация, указанная в соответствии со статьей 9(2) Директивы 2001/20/ЕС, должна отвечать фактам, которые действительно учитываются Упол­номоченным Лицом, которое сертифицирует серию перед выдачей разрешения на выпуск.

(4)Директива 91/356/ЕЕС заменена Директивой 2003/94/ЕС, поэтому следует читать «в Директиве 2003/94/ЕС».



ПРИЛОЖЕНИЕ 14

(обязательное)

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ Средств, поЛучаемых ИЗ донорской КРОВИ ИЛИ ПЛАЗМЫ

1 Термины и определения

Основные понятия:

компонент крови– терапевтическая составляющая крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и плазма), которая может быть подготовлена различными методами;

кровь – цельная кровь, которая взята у донора и обработана для трансфузии или для дальнейшего производства;

лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы – лекарственные препараты на основе компонентов крови, произведенные промышленным способом;

обработка– любой из этапов получения компонентов крови, который осуществляется после взятия крови перед получением компонента крови, например, сепарация и заморозка компонентов крови. В настоящем Приложении под обработкой дополнительно понимают выполняемые в организациях по взятию крови операции, которые являются специфическими для плазмы, используемой для фракционирования;

основное досье плазмы – отдельный документ, который не входит в регистрационное досье на лекарственный препарат. Указанный документ содержит всю необходимую подробную информацию в отношении характеристик донорской плазмы, используемой как исходное сырье для производства промежуточных фракций и (или) субфракций, вспомогательных веществ и фармацевтических АФИ, которые являются частью плазмы, лекарственных препаратов или изделий медицинского назначения;

ответственное лицо– специально назначенное лицо в организации по взятию и проверке крови, которое несет ответственность за:

обеспечение того, что кровь или ее компоненты были взяты и проверены в каждой единице независимо от их предназначения, а также за то, что (в случае предназначения для трансфузии) их обработка, хранение и отпуск были произведены в соответствии с законодательством РУз;

предоставление уполномоченным органам исполнительной власти необходимой информации относительно предписаний, разрешений, аккредитации или лицензирования;

выполнение в организации по взятию и проверке крови всех требований законодательства РУз.

Ответственное лицо должно отвечать следующим условиям в отношении квалификации:

иметь высшее медицинское или биологическое образование;

иметь стаж работы не менее двух лет в одной или нескольких организациях по взятию и проверке крови, осуществляющих забор и (или) испытания крови человека, ее компонентов, или их получение, хранение и распределение.

Указанные выше обязанности ответственного лица, могут быть переданы другим лицам, имеющим соответствующую квалификацию и стаж работы для выполнения этих обязанностей.

Организации по взятию и заготовке крови должны сообщать в уполномоченный орган исполнительной власти фамилию, имя и отчество (при наличии) ответственного лица, а также лиц, которым переданы обязанности ответственного лица, вместе с информацией о конкретных обязанностях, которые на них возложены.

Если ответственное лицо или лица, которым переданы обязанности ответственного лица, заменяются на постоянной или временной основе другим лицом, организация по взятию и проверке крови должна сразу уведомить уполномоченный орган исполнительной власти о фамилии, имени и отчестве (при наличии) нового ответственного лица и дате его назначения;

плазма для фракционирования – жидкая часть донорской крови, которая остается после отделения клеточных компонентов крови, отобранная в контейнер с антикоагулянтом, либо которая остается после сепарации с помощью непрерывной фильтрации или центрифугирования крови с антикоагулянтом во время процедуры афереза. Плазма для фракционирования предназначена для производства лекарственных препаратов, получаемых из плазмы: альбумина, факторов свертывания крови и иммуноглобулинов человека;

препараты крови – лекарственные препараты, полученные из донорской крови или плазмы;

организация по взятию и заготовке крови – юридическое лицо, которое несет ответственность за любой аспект взятия и проверки донорской крови или компонентов крови независимо от их дальнейшего предназначения, а также за их обработку, хранение и поставку в случае, когда они предназначены для трансфузии. Этот термин распространяется на банки крови в больницах и на организации, в которых проводят плазмаферез;

фракционирование, предприятие по фракционированию – технологический процесс на предприятии (предприятии по фракционированию), во время которого выделяют компоненты плазмы с помощью различных физических и химических методов, например, таких как осаждение, хроматография.

2 Область применения

2.1 Положения настоящего Приложения распространяются на лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы. Настоящее Приложение распространяется также на исходное сырье для таких лекарственных препаратов (например, донорскую плазму). Установленные настоящим Приложением требования применимы также к стабильным фракциям донорской крови или плазмы (например, альбумина), которые включают в изделия медицинского назначения.

2.2 Настоящее Приложение устанавливает специальные требования в отношении производства, хранения и транспортировки донорской плазмы, используемой для фракционирования и для производства лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы.

2.3 Настоящее Приложение не применяется в отношении компонентов крови, предназначенных для трансфузии.

3 Принципы

3.1 Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы (а также их фармацевтические АФИ, используемые как исходное сырье), должны соответствовать требованиям настоящих Правил, а также регистрационному досье на лекарственный препарат. Они рассматриваются как биологические лекарственные препараты и исходное сырье, в которых содержатся биологические субстанции, такие как человеческие клетки или жидкости (включая кровь или плазму). Вследствие биологической природы источников сырья последние имеют определенные характерные особенности. Например, исходное сырье может быть контаминировано инфицирующими агентами, в особенности вирусами. Поэтому качество и безопасность таких лекарственных препаратов зависят от контроля исходного сырья и источника его происхождения, а также от дальнейших технологических процедур, включая проверку на инфекционные маркеры, удаление и инактивацию вирусов.

3.2 Все фармацевтические АФИ, используемые как исходное сырье для лекарственных препаратов, должны отвечать требованиям настоящих Правил (пункт 3.1 настоящего Приложения). В отношении взятия и проверки исходного сырья, получаемого из донорской крови или плазмы, необходимо придерживаться нижеследующих требований. Взятие и проверка должны проводиться в соответствии с надлежащей системой качества, требованиями соответствующих НД Республики Узбекистан и спецификациями. Должны выполняться установленные нормативными актами Республики Узбекистан требования в отношении прослеживаемости от донора до реципиента и в отношении уведомлений о побочных действиях и нежелательных реакциях.

3.3 Настоящие Правила распространяются на все стадии после взятия и проверки крови (например, обработка, включая разделение, заморозка, хранение и транспортировка к производителю). Как правило, указанная деятельность должна находиться в сфере ответственности уполномоченного лица производителя.

3.4 Специальные требования к документации и другие мероприятия в отношении исходного сырья для получаемых из плазмы лекарственных препаратов указывают в основном досье плазмы.

4 Управление качеством

4.1 Управление качеством должно охватывать все стадии от отбора доноров до поставки готовой продукции. Необходимо соблюдать требования в отношении прослеживаемости как на этапе, предваряющем поставку плазмы на предприятие по фракционированию, так и на этапе поставки, а также на всех стадиях, связанных со взятием и проверкой донорской крови или плазмы, предназначенных для производства лекарственных препаратов.

4.2 Сбор крови или плазмы, используемой как исходное сырье для производства лекарственных препаратов, необходимо проводить в организациях по взятию и проверке крови, а проверку проводить в лабораториях, которые применяют системы качества, отвечающие установленным нормативным требованиям Республики Узбекистан, имеют соответствующее разрешение, и подлежат регулярному инспектированию в соответствии с законодательством Республики Узбекистан.

4.3 Предприятие по фракционированию или производитель готовых лекарственных препаратов должны заключить договоры с организациями по взятию и проверке крови, которые являются поставщиками.

4.4 В такие договоры рекомендуется включать, в частности, следующие условия:

- определение обязанностей и ответственности;

- требования к системе качества и документации;

- критерии отбора доноров и проведение испытаний;

- требования к сепарации крови на компоненты крови и плазму;

- заморозка плазмы;

- хранение и транспортировка плазмы;

- прослеживаемость и информирование после сдачи и взятия крови (в том числе о побочных эффектах).

4.5 На предприятии по фракционированию или у производителя лекарственных препаратов должны быть в наличии результаты испытаний всех единиц исходного сырья, поставленных организацией по взятию и проверке крови. Если какая-либо из стадий осуществляется на основании договора субподряда, такой договор должен быть заключен в письменной форме.

4.6 Для планирования, оценки и документального оформления всех изменений, которые могут оказать влияние на качество и безопасность продукции или прослеживаемость, должна быть установлена надлежащая система контроля изменений. Необходимо оценивать потенциальное влияние предлагаемых изменений. Должна быть определена необходимость дополнительных испытаний или проведения валидации, особенно на стадиях инактивации и удаления вирусов.

4.7 Для минимизации рисков, связанных с инфицирующими агентами и новыми инфицирующими агентами, должна быть внедрена надлежащая система мер в отношении безопасности.

5 Прослеживаемость и мероприятия, проводимые после взятия крови

5.1 Должна быть организована система, позволяющая проследить каждую сданную дозу крови или плазмы от донора и процедуры ее взятия через организацию по взятию и проверке крови до серии лекарственного препарата, а также в обратном направлении.

5.2 Должна быть определена ответственность за прослеживаемость продукции (отсутствие какого-либо этапа не допускается):

от донора и дозы, взятой в организации по взятию и проверке крови, до предприятия по фракционированию, что является обязанностью ответственного лица организации по взятию и заготовки крови;

от предприятия по фракционированию до производителя лекарственного препарата и любого субподрядчика, независимо от того, является ли он производителем лекарственного препарата или изделия медицинского назначения, что является обязанностью уполномоченного лица.

5.3 Лабораторные данные, необходимые для полной прослеживаемости, должны храниться не менее 30 лет, если иное не установлено законодательством Республики Узбекистан.

5.4 Договоры, указанные в пункте 4.3 настоящего приложения, между организациями по взятию и проверке крови (в том числе контрольными лабораториями) и предприятием по фракционированию или производителем включают условия, определяющие, что прослеживаемость и мероприятия после взятия крови охватывают всю цепочку от взятия плазмы до всех производителей, ответственных за выдачу разрешения на выпуск готовой продукции.

5.5 Организации по взятию и заготовки крови должны уведомлять предприятие по фракционированию или производителя о каком-либо случае, который может повлиять на качество или безопасность продукции, а также сообщать другую важную информацию, полученную после приема донора или выдачи разрешения на выпуск плазмы, например, обратную информацию (информацию, полученную после взятия крови).

5.6 В случае если результатом инспектирования уполномоченным органом исполнительной власти организации по взятию и проверке крови является аннулирование лицензии, необходимо также направить уведомление в соответствии с пунктом 5.5 настоящего приложения.

5.7 В стандартных операционных процедурах должно быть описано управление информацией, полученной после взятия крови, при этом должны быть учтены лицензионные требования и процедуры информирования уполномоченного органа исполнительной власти. Мероприятия, проводимые после взятия крови, должны осуществляться в соответствии с требованиями, установленными нормативными актами Республики Узбекистан.

6 Помещения и оборудование

6.1 В целях сведения к минимуму возможности микробной контаминации или внесения постороннего материала в серию плазмы оттаивание и объединение единиц плазмы должны производиться в зонах, которые соответствуют установленным Приложением 1 к настоящим Правилам требованиям класса чистоты не ниже класса D. Необходимо использовать соответствующую одежду, включая маски на лице и перчатки. Все другие операции с открытой продукцией в ходе технологического процесса должны осуществляться в условиях, которые удовлетворяют соответствующим требованиям, установленным Приложением 1 к настоящим Правилам.

6.2 В соответствии требованиями, установленными Приложением 1 к настоящему стандарту, должен осуществляться регулярный мониторинг производственной окружающей среды, особенно во время открывания контейнеров с плазмой, а также во время процессов оттаивания и объединения. Должны быть установлены критерии приемлемости.

6.3 При производстве лекарственных препаратов, получаемых из донорской плазмы, должны использоваться соответствующие методы инактивации или удаления вирусов и приниматься меры по предотвращению контаминации обработанной продукции еще не обработанной продукцией. Для стадий технологического процесса, которые проводятся после вирусной инактивации, необходимо использовать специально предназначенные отдельные помещения и оборудование.

6.4 Для того чтобы не создавать риски контаминации текущего производства вирусами, которые используются во время валидационных испытаний, валидация методов снижения количества вирусов не должна проводиться с использованием производственных технических средств. Валидацию в указанном случае необходимо проводить в соответствии с требованиями, установленными соответствующими нормативными актами Республики Узбекистан.

7 Производство

Исходное сырье

7.1 Исходное сырье должно отвечать требованиям, нормативных документов РУз, а также удовлетворять условиям, которые содержатся в соответствующем регистрационном досье, в том числе в основном досье плазмы. Указанные условия включаются в договор (пункт 5.1 настоящего приложения) между организацией по взятию и проверке крови и предприятием по фракционированию либо производителем. Соблюдение указанных требований необходимо контролировать с помощью системы качества.

7.2 В зависимости от типа сбора(например, сборцельной крови или автоматический аферез) могут потребоваться различные стадии обработки. Все стадии обработки (например, разделение, в том числе центрифугирование, отбор проб, маркировка, замораживание) должны быть определены в инструкциях.

7.3 Необходимо избегать какого-либо перепутывания единиц и образцов, особенно во время маркировки, а также какой-либо контаминации, например, при отрезании сегментов трубок или укупоривании контейнеров.

7.4 Замораживание является критической стадией выделения протеинов, которые в плазме являются лабильными, например, факторов свертываемости. По этой причине замораживание должно осуществляться с помощью валидированных методов как можно быстрее после взятия крови.

7.5 Условия хранения и транспортировки крови или плазмы к предприятию по фракционированию должны быть определены и документально оформлены на всех этапах цепи поставки. Предприятие по фракционированию необходимо уведомлять о любых отклонениях от установленной температуры. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

8 Оценка и выдача разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье

8.1 Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма может быть поставлена предприятию по фракционированию или производителю только после документального подтверждения ответственным лицом того, что плазма для фракционирования соответствует требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии с настоящим стандартом.

8.2 Использование всех контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию должно быть разрешено уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей.

9 Обработка плазмы для фракционирования

9.1 Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают различные операции фракционирования, а некоторые из них могут способствовать инактивации или удалению возможной контаминации.

9.2 Должны быть установлены требования к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования и инактивации или удаления вирусов, которые необходимо соблюдать.

9.3 Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, необходимо применять со строгим соблюдением валидированных процедур. Такие методы должны соответствовать методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Должно проводиться тщательное расследование всех неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов, поскольку какие-либо отклонения могут представлять риски для безопасности готовой продукции. Должны быть в наличии процедуры, которые учитывают указанные риски.

9.4 Какую-либо повторную обработку или переработку можно производить только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенных стадиях технологического процесса, что указывается в соответствующем промышленном регламенте.

9.5 Должна быть организована система для четкого разделения и (или) различения лекарственных препаратов или промежуточной продукции, которые прошли и которые не прошли процедуру снижения вирусной нагрузки.

9.6 В зависимости от результата тщательно проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть разрешено производство по принципу производственных циклов в случае, если на одной производственной площадке обрабатывают плазму или промежуточную продукцию различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий должны основываться на соответствующих нормативных актах Республики Узбекистан. С помощью процесса управления рисками должен быть решен вопрос о необходимости использования специального оборудования в случае реализации программ фракционирования по договору с третьими странами.

9.7 Срок хранения для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, необходимо устанавливать на основании данных о стабильности.

9.8 Должны быть установлены и документально оформлены требования к хранению и транспортировке промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставок. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

10 Контроль качества

10.1 Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты должны устанавливаться с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия валидированных методов испытаний.

10.2 Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от плазмы) необходимо контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным статьям.

11 Выдача разрешения на выпуск промежуточной и готовой продукции

11.1 Должен быть разрешен выпуск только таких серий, которые произведены из пулов плазмы, признанных в результате контроля негативными в отношении маркеров вирусных инфекций, передаваемых через кровь, а также соответствующими требованиям фармакопейных статей (включая какие-либо специальные пределы, ограничивающие содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (в частности, основному досье плазмы).

11.2 Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри производственной площадки или поставки на другую производственную площадку, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных препаратов должны осуществляться уполномоченным лицом с соблюдением установленных требований.

11.3 Уполномоченное лицо (ЦРЛ) должно осуществлять выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции.

12 Хранение образцов пулов плазмы

Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и (или) лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи должны храниться не менее одного года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения из всех лекарственных препаратов, полученных из этого пула плазмы.

13 Удаление отходов

Необходимо утвердить процедуры безопасного хранения и удаления отходов, одноразовых и забракованных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готовых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что должно оформляться документально.

ПРИЛОЖЕНИЕ 15

(обязательное)

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

1 Принцип

В данном приложении описаны принципы квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных средств. Согласно требованиям GMP производители должны определить, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов проводимых ими конкретных операций. Значительные изменения, вносимые в технические средства, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны пройти валидацию. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

2 Планирование валидации

2.1 Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и задокументировать в основном плане валидации (validation master plan - VMPj или соответствующих документах.

2.2 Основной план валидации должен быть обобщающим документом, лаконичным, точным и четким.

2.3 Основной план валидации должен содержать, как минимум, следующую информацию:

а) политика валидации;

б) организационная структура деятельности по валидации;

в) краткое описание технических средств, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

г) форма документации; форма, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

д) планирование и составление графика;

е) контроль изменений;

ж) ссылки на существующие документы.

2.4 В случае крупных проектов может возникнуть необходимость составления отдельных основных планов валидации.

3 Документация

3.1 Следует разработать письменный протокол с указаниями, каким образом будет проведена квалификация и валидация. Такой протокол должен быть проверен и утвержден. В протоколе должны быть указаны критические этапы и критерии приемлемости.

3.2 Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и/или валидации, обобщающий полученные результаты и содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для исправления недостатков. Любые изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, следует документировать с соответствующим обоснованием.

3.3 После завершения квалификации с удовлетворительными результатами следует оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующей стадии квалификации и валидации.

4 Квалификация

Квалификация проекта

4.1 Первым элементом валидации новых технических средств, систем или оборудования может быть квалификация проекта (Design Qualification - DQ).

4.2 Следует доказать и задокументировать соответствие проекта требованиям GMP.

Квалификация монтажа

4.3 Квалификацию монтажа (Installation Qualification - IQ) следует проводить для новых или модифицированных технических средств, систем и оборудования.

4.4 Квалификация монтажа должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

а) проверку монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие действующим техническим чертежам и спецификациям;

б) подбор и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

в) требования к калибровке;

г) проверку материалов, использованных в конструкциях.

Квалификация функционирования

4.5 Квалификация функционирования (Operational Qualification - OQ) должна следовать за квалификацией монтажа.

4.6 Квалификация функционирования должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

а) испытания, разработанные на основании знаний о процессах, системах и оборудовании;

б) испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров, которые иногда относят к условиям «наихудшего случая».

4.7 Успешное завершение квалификации функционирования должно способствовать окончательному оформлению методик калибровки, проведения работ и очистки, обучения операторов, а также требований к профилактическому техническому обслуживанию. Это позволит официально «выпустить» технические средства, системы и оборудование.

Квалификация эксплуатационных качеств

4.8 Квалификация эксплуатационных качеств (Performance Qualification - PQ) должна следовать за успешным завершением квалификации монтажа и квалификации функционирования.

4.9 Квалификация эксплуатационных качеств должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

а) испытания с использованием материалов, применяемых в производстве, заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

б) испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров.

4.10 Хотя квалификация эксплуатационных качеств (PQ) описана как отдельный вид деятельности, в некоторых случаях целесообразно проводить ее совместно с квалификацией функционирования (OQ).

Квалификация установленных (используемых) технических средств, систем и оборудования

4.11 Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие рабочие параметры и пределы для критических переменных эксплуатируемого оборудования. Кроме того, следует задокументировать процедуры по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, обучению операторов, а также вести протоколы по этим видам деятельности.

5 Валидация процесса

Общие положения

5.1 Требования и принципы, кратко изложенные в данном приложении, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и ревалидацию.

5.2 Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до дистрибуции и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может понадобиться валидировать процессы во время серийного производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

5.3 Используемые технические средства, системы и оборудование должны быть квалифицированы, а аналитические методы испытаний - валидированы. Персонал, принимающий участие в работе по валидации, должен быть соответствующим образом обучен.

5.4 Следует проводить периодическую оценку технических средств, систем, оборудования и процессов для подтверждения того, что они продолжают функционировать утвержденным образом.

Перспективная валидация

5.5 Перспективная валидация должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

а) краткое описание процесса;

б) краткая сводка критических этапов процесса, подлежащих исследованию;

в) перечень используемого оборудования/технических средств (включая измерительное/контролирующее/регистрирующее оборудование), а также статус их калибровки;

г) спецификации на готовую продукцию при выпуске;

д) перечень аналитических методов, если необходимо;

е) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

ж) при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, совместно с критериями приемлемости и аналитической валидацией;

з) план отбора проб;

и) методы регистрации и оценки результатов;

к) функции и обязанности;

л) предлагаемый временной график.

5.6 С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при рутинных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным, чтобы позволить установить обычную степень вариации и тенденции, а также обеспечить необходимое количество данных для оценки. Обычно допускается, что для надлежащей валидации процесса достаточны три последовательные серии/цикла в пределах окончательно согласованных параметров.

5.7 Серии, произведенные для валидации процесса, должны быть такого же размера, что и серии, планируемые для промышленного производства.

5.8 Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия, при которых они изготовлены, должны полностью соответствовать регистрационному досье и требованиям GMP, включая удовлетворительный результат валидации.

Сопутствующая валидация

5.9 В исключительных случаях допускается не завершать программу валидации до начала серийного производства.

5.10 Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, задокументировано и утверждено уполномоченным персоналом.

5.11 Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

Ретроспективная валидация

5.12 Ретроспективная валидация применима только для хорошо отработанных процессов и является неприемлемой, если недавно были внесены изменения в состав препарата, рабочие методики или оборудование.

5.13 Валидация таких процессов должна основываться на ретроспективных данных. Необходимым этапом является составление специального протокола и отчета о результатах обзора данных с последующей выдачей заключения и рекомендаций.

5.14 Источники данных для такой валидации должны включать (но не ограничиваться ими): протоколы обработки и упаковки серии, диаграммы контроля процесса, журналы технического обслуживания, протоколы замены персонала, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, включая таблицы, отражающие тенденции, а также результаты изучения стабильности при хранении.

5.15 Серии, выбранные для ретроспективной валидации, должны быть репрезентативны для всех серий, произведенных в течение проверяемого периода, включая все серии, не соответствующие спецификациям; их количество должно быть достаточным для доказательства постоянства процесса. Чтобы ретроспективно утвердить процесс, могут понадобиться дополнительные испытания архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных.

5.16 При ретроспективной валидации для оценки постоянства процесса, как правило, следует изучить данные для 10-30 последовательных серий, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий может быть уменьшено.

Валидация очистки

5.17 Валидацию очистки следует проводить для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков препарата, моющих средств, а также микробной контаминации должно логически основываться на свойствах применяемых материалов. Пределы должны быть такими, чтобы их можно было достичь и проверить.

5.18 Для обнаружения остатков или загрязняющих веществ следует использовать валидированные аналитические методы. Предел обнаружения для каждого аналитического метода должен быть достаточным для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или загрязняющего вещества.

5.19 Как правило, необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако следует уделять внимание и участкам, не контактирующим с продукцией. Отрезки времени между использованием и очисткой, а также между очисткой и повторным использованием оборудования должны быть валидированы. Необходимо определить время и способы очистки.

5.20 Для процедур очистки, связанных с очень сходными препаратами и процессами, считается допустимым выбрать репрезентативный ряд сходных препаратов и процессов. В таких случаях можно провести одно валидационное исследование с использованием подхода «наихудший случай», при котором учтены все критические вопросы.

5.21 Для доказательства того, что способ валидирован, как правило, следует трижды последовательно выполнить процедуру очистки и показать, что все попытки оказались успешными.

5.22 Практика «испытывать до тех пор, пока не будет чисто» не считается альтернативой валидации очистки.

5.23 Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них можно использовать продукты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ.

6 Контроль изменений

6.1 Необходимо иметь письменные методики с описанием действий, которые следует предпринять, если предполагается изменение сырья, компонентов препарата, технологического оборудования, окружающей среды (или участка), способа производства или метода испытания или любое другое изменение, которое может повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны обеспечить получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию желаемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям.

6.2 Все изменения, которые могут повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть официально затребованы, задокументированы и утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменения технических средств, систем и оборудования на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Следует определить необходимость и объем реквалификации и ревалидации.

7 Ревалидация

Следует проводить периодическую оценку технических средств, систем, оборудования и процессов, включая очистку, для подтверждения, что они остаются в том состоянии, которое было утверждено. Если в технические средства, системы, оборудование и процессы, имеющие статус валидированных, не были внесены значительные изменения, то для ревалидации необходимо провести проверку, доказывающую их соответствие установленным требованиям.

ПРИЛОЖЕНИЕ 16

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ УПОЛНОМОЧЕННЫМ ЛИЦОМ СООТВЕТСТВИЯ СЕРИИ ПРОДУКЦИИ С ЦЕЛЬЮ ЕЕ ВЫПУСКА

1 Область применения

1.1 Настоящее Приложение определяет порядок подтверждения соответствия, выполняемого Уполномоченным Лицом (далее УЛ), при вводе в гражданский оборот серий лекарственных средств (в том числе зарегистрированных или произведенных для экспорта лекарственных препаратов).

1.2 Настоящее Приложение также распространяется на случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или разными производителями, а также когда серию промежуточной или нерасфасованной продукции разделяют на две и более серии готовой продукции. Настоящее Приложение может быть применено к лекарственным препаратам, предназначенным для клинических исследований.

1.3 Если нормативными актами РУз установлены специальные требования к вводу в гражданский оборот некоторых препаратов крови и иммунобиологических лекарственных препаратов, такие требования должны соблюдаться.

1.4 Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в соответствующих регистрационном досье, промышленном регламенте и спецификациях. Положения настоящего Приложения применяются в части, не противоречащей таким основным требованиям.

2 Принцип

2.1 Каждая серия готовой продукции должна получить от УЛ подтверждение ее соответствия установленным требованиям до ее выпуска на внутренний рынок или на экспорт.

2.2 Целями регулирования процедуры выпуска серии продукции являются:

- гарантия того, что серия была произведена и проверена в соответствии с лицензией на производство лекарственных средств, требованиями регистрационного досье, требованиями настоящего стандарта.

- гарантия того, что при необходимости исследования брака или отзыва серии УЛ, которое выдало разрешение на ее выпуск, и соответствующие записи могут быть легко идентифицированы.

3 Введение

3.1 Производство серии лекарственных средств, в том числе контроль качества, разделяется на стадии, которые могут выполняться на разных производственных площадках и разными производителями. Каждая стадия должна выполняться в соответствии с требованиями промышленного регламента, требованиями настоящего стандарта. УЛ, осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой продукции установленным требованиям перед ее выпуском, должно руководствоваться указанными требованиями.

3.2 На практике одно УЛ может не знать особенностей каждого этапа производства. УЛ, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других УЛ. В таких случаях УЛ должно быть заранее уверено в надежности этих заключений, исходя из личного опыта или на основании подтверждения, полученного от других УЛ внутри установленной системы качества.

3.3 При выполнении отдельных стадий производства в другой стране аналогичные требования к соответствию производства и проведению контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой стране. В этом случае производство лекарственных средств также должно осуществляться в соответствии с требованиями регистрационного досье. Производитель должен иметь лицензию на осуществление своей деятельности в соответствии с законом своей страны и выполнять требования настоящего стандарта или правил надлежащего производства лекарственных средств, требования которых не ниже, чем требования настоящего стандарта.

4 Общие требования

4.1 Различные стадии (этапы) производства, ввоза, контроля и хранения одной и той же серии готовой продукции перед ее выпуском могут осуществляться на разных производственных площадках. Все эти производственные площадки должны быть лицензированы и должны осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного УЛ, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска. Однако надлежащее производство конкретной серии продукции независимо от числа задействованных производственных площадок должно находиться под общим надзором УЛ, подтверждающего соответствие этой серии готовой продукции установленным требованиям перед выпуском.

4.2 Различные серии продукции могут производиться или импортироваться и выпускаться в разных странах, имеющих соглашение с РУз о взаимном признании условий производства и реализации. При этом лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, а также каждая производственная площадка, имеющая право на выпуск серии продукции, должны иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об УЛ, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям.

4.3 УЛ, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на выпуск, может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыта участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества, в рамках которой осуществляется производство. Указанное УЛ может также опираться на заключение со стороны одного или более УЛ о соответствии промежуточных стадий производства установленным требованиям.

4.4 Такое заключение, выдаваемое другими УЛ, должно быть оформлено документально и должно четко определять предмет подтверждения соответствия. Порядок подтверждения должен быть оформлен документально.

4.5 Порядок подтверждения, указанный в пункте 4.4 настоящего приложения, должен соблюдаться во всех случаях, когда УЛ опирается на заключение другого УЛ. Такой документ должен соответствовать требованиям, предусмотренным разделе7 настоящего стандарта. УЛ, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, должно гарантировать выполнение мероприятий, определенных в указанном документе. Форма документа, в котором изложен порядок подтверждения, должна соответствовать взаимоотношениям сторон. Например, такой документ может представлять собой стандартную операционную процедуру производителя или договор между различными производителями, даже если они входят в одну и ту же группу компаний.

4.6 Указанный договор между производителями включает в себя обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта ставить в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях требованиям настоящего стандарта, расследованиях, претензиях или других событиях, которые должно принимать во внимание УЛ, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции всем установленным требованиям.

4.7 Если для документального оформления подтверждения соответствия и выдачи разрешения на выпуск серии продукции используют компьютеризированную систему, необходимо обратить особое внимание на выполнение требований, предусмотренных Приложением 11 к настоящему стандарту.

4.8 При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции, выданного УЛ, не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих с РУз соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.

4.9 Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску серий должна существовать процедура быстрого выявления и отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей.

5 Проведение испытаний и выпуск серии продукции

5.1 В случае если производство расположено на одной лицензированной производственной площадке:

Если все стадии производства и контроля осуществляются на одной производственной площадке, выполнение отдельных проверок и контрольных операций может быть передано другим лицам. УЛ этой производственной площадки, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, обычно несет персональную ответственность за достоверность результатов проверки в рамках установленной системы качества. Однако УЛ может принимать во внимание также заключения о соответствии установленным требованиям промежуточных стадий, выданные другими УЛ на этой площадке, которые несут ответственность за эти стадии.

5.2 В случае если различные стадии производства выполняются на разных производственных площадках одного производителя:

Если различные стадии производства серии продукции осуществляются на разных производственных площадках в пределах одной организации (независимо от того, распространяется ли на них одна и та же лицензия на производство лекарственных средств или нет), то УЛ должно отвечать за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно выполняться УЛ производителя, которое либо несет персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные УЛ, ответственными за эти стадии.

5.3 В случае если некоторые промежуточные стадии производства осуществляются по договору другой организацией:

Одна или более промежуточных стадий производства и контроля качества могут выполняться в другой организации по договору в соответствии с требованиями, предусмотренными раздела 7 настоящего стандарта. УЛ заказчика может принимать во внимание заключение УЛ исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за обеспечение того, что эта работа выполняется в соответствии с условиями договора. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно быть выполнено УЛ производителя, ответственного за выпуск серии продукции.

5.4 В случае если из серии нерасфасованной продукции на разных производственных площадках производятся несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одного регистрационного удостоверения:

а) УЛ производителя, имеющего лицензию на производство лекарственных средств, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всех серий готовой продукции перед их выпуском. В этом случае УЛ либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения в отношении стадии фасовки и (или) упаковки, выданные УЛ площадок, осуществляющих эти стадии;

б) Допускается также подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента ее выпуска УЛ производителя, который выполнил заключительную операцию фасовки и (или) упаковки. В этом случае УЛ либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве серии, полученное от УЛ с места выпуска серии нерасфасованной продукции;

в) Во всех случаях организации производства готовой продукции в разных местах на разных производственных площадках в рамках одного регистрационного удостоверения должно быть определено одно лицо (как правило, УЛ производителя серии нерасфасованной продукции), которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и координировать осуществление всех необходимых мер, предпринимаемых в связи с наличием проблемы в отношении серии нерасфасованной продукции.

Несмотря на то, что номера серий нерасфасованной и готовой продукции необязательно должны совпадать, необходимо документально оформить связь между номерами этих серий, чтобы можно было обеспечить прослеживание при аудите.

5.5 В случае если из одной серии нерасфасованной продукции в разных местах на разных производственных площадках фасуются и (или) упаковываются несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на основании разных регистрационных удостоверений (что имеет место, например, когда транснациональная компания владеет национальными регистрационными удостоверениями на лекарственный препарат в нескольких государствах или производитель воспроизведенных лекарственных препаратов приобретает нерасфасованный лекарственный препарат, фасует и (или) упаковывает его, и выпускает готовый лекарственный препарат по своему собственному регистрационному удостоверению):

а) УЛ производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может либо взять на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо основываться на заключении, полученном от уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции;

б) Любая проблема, связанная с качеством любой серии готовой продукции, источником которой могла явиться исходная серия нерасфасованной продукции, должна быть сообщена УЛ, ответственному за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После этого указанное УЛ должно предпринять все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае должен быть установлен в соглашении.

5.6 В случае если серию готовой продукции закупает и реализует производитель, имеющий лицензию на производство лекарственных средств в соответствии с собственным регистрационным удостоверением (что имеет место, например, когда производитель, поставляющий воспроизведенный лекарственный препарат, является лицом, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на лекарственный препарат, производимый другим производителем), и первый производитель закупает готовую продукцию, соответствие которой еще не было подтверждено ее производителем, и выпускает ее на основании собственной лицензии на производство лекарственных средств и собственного регистрационного удостоверения:

УЛ производителя, закупающего продукцию и не имеющего документальных результатов подтверждения ее соответствия, должно само подтвердить соответствие установленным требованиям этой серии готовой продукции перед ее выпуском. При этом УЛ закупающего производителя принимает на себя ответственность за все стадии производства или основывается на заключении о качестве серии продукции УЛ производителя-поставщика.

5.7 В случае если лаборатория контроля качества лекарственных препаратов и производитель являются разными организациями:

УЛ, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может принять на себя ответственность за лабораторные испытания, проведенные подобной лабораторией, или учитывать подтверждение в отношении испытаний, выданное другим УЛ. При отсутствии такого подтверждения УЛ должно знать работу данной лаборатории и методики, применяемые в ней для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции.

6 Термины и определения

Для целей настоящего Приложения кроме терминов и определений, предусмотренных настоящими Правилами, используются также следующие основные понятия:

оценка соответствия серии готовой продукции - документальное оформление соответствия серии готовой продукции установленным требованиям до ее выпуска;

подтверждение - подписанное свидетельство того, что процесс или испытания выполнены в соответствии с требованиями Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств и требованиями, установленными при государственной регистрации, согласованное в письменной форме с УЛ, отвечающим за оценку соответствия серии готовой продукции до ее выпуска;

серия готовой продукции - серия продукции в окончательной упаковке, готовая к выпуску;

серия нерасфасованной продукции - серия продукции установленного при регистрации лекарственного препарата размера, готовая к фасовке, окончательной упаковке, либо находящаяся в индивидуальных упаковках и готовая для комплектования окончательных упаковок. Серия нерасфасованной продукции может содержать, например, жидкий нерасфасованный продукт, твердые лекарственные формы (таблетки или капсулы) или наполненные ампулы;

соглашение о взаимном признании - соглашение о взаимном признании инспекций со страной, в которой производятся (из которой поставляются) ввозимые лекарственные средства.

7 Уполномоченное лицо фармацевтического предприятия

(обязательно для предприятий переходящих на стандарт GMP)

На уполномоченное лицо (далее УЛ) возлагается ответственность по подтверждению того, что лекарственное средство (далее ЛС) было произведено в соответствии с лицензионными условиями, принципами GMP и другими нормативно-правовыми документами.

7.1 Применение

1.Предназначено для применения работниками предприятий, имеющих статус УЛ, как постоянно, так и временно.

2.Распространяется на всех УЛ, занятых в сфере обращения ЛС - производителей лекарственных препаратов, АФИи вспомогательных веществ, а также дистрибуторов.

3.Нормы, опираются на общие профессиональные и моральные принципы, принятые в международной практике:

·Профессиональная компетентность;

·Профессиональная ответственность;

·Социальная (гражданская) ответственность;

·Честность;

·Уважение прав и достоинств каждого работника предприятия, представителя собственника и государственных структур.

4.Настоящее приложение не устанавливает дополнительных нормативных требований в отношении GMP/GDP и должно оцениваться с позиции существующих нормативных требований.

5.Каждое УЛ может добавлять свои принципы, исходя из собственных обязанностей, восприятия и опыта, но не нарушая при этом нормы законодательства.

7.2 Компетентность Уполномоченного Лица

6.Профессиональная деятельность УЛ осуществляется исключительно в пределах компетентности, основанной на его образовании и опыте, полученном под соответствующим руководством.

7.К дополнительным требованиям относятся знание и понимание основных принципов международных требований в отношении:

·Функционирования системы фармаконадзора

·Методологии управления рисками по качеству, биозагрязнений и т.п.

·Основных мер по предотвращению перекрестного и микробного загрязнения, организации текущего контроля чистых помещений;

·процедур государственной регистрации ЛС и внесения изменений для всех стран-импортеров, в которые экспортируется продукция предприятия;

·биодоступности и биоэквивалентности ЛС, организации и сопровождения клинических испытаний;

·процессный подход в соответствии с ISO 9001, ICHQ10;

·системы управления поставщиками исходного сырья и упаковочных материалов;

·структуры и деятельности международных профессиональных организаций (ICH, PIC/S, ЕС, WTO и др.)

7.3 Статус уполномоченного лица

8.Работник, выполняющий функции УЛ должен иметь статус УЛ, помимо своей основной должности. Соответственно должностные функциональные обязанности не могут идти вразрез с функциями УЛ. Ответственность за обеспечение несет высшее руководство предприятия.

9.На УЛ распространяются Уставы, Положения, Правила трудового распорядка и другие организационно-правовые документы предприятия, с которым оно имеет трудовые отношения. УЛ должно иметь доступ к таким документам.

10.УЛ должно осознавать ограниченность своих профессиональных возможностей, объема имеющихся ресурсов и браться за выполнение только тех задач, которые могут быть достигнуты в рамках существующих ограничений.

7.4 Принцип независимости уполномоченного лица

11.УЛ, выдающее разрешение на реализацию серии ЛС, должно быть независимо от производства.

12.Для сохранения принципа независимости УЛ не может отвечать за следующие направления деятельности предприятия:

·Фармацевтическая разработка новых лекарственных препаратов;

·Организация закупок исходного сырья, расходных и упаковочных материалов;

·Организация коммерческого сбыта готовой продукции

13.Для возможности реализации всех своих функций, статус УЛ целесообразно предоставлять одному из представителей высшего руководства.

7.5 Обязанности Уполномоченного лица

14.Обязанности УЛ основаны на рассмотренных ранее общих принципах, и направлены на получение достаточных данных в отношении соответствия спецификации на выпуск и безопасности ЛС.

15.К основным текущим обязанностям УЛотносят:

·Принятие решения о выпуске серии ЛС для реализации (согласно

настоящего приложения);

·Принятие решений о возможных действиях при выявлении отклонений в ходе изготовления серии ЛС;

·Участие в рассмотрении претензий, сообщений о серьезных побочных реакциях у выпущенных ЛС;

·Формирование годового обзора качества по ЛС.

16.До момента выдачи разрешения на реализацию конкретной серии лекарственного препарата УЛ должно убедиться в выполнении следующих правил:

·Для оцениваемой серии ЛС выполнены все требования лицензии на производство и регистрационного досье;

·Соблюдены все заявленные принципы GMP;

·Все используемые процессыи методики контроля качества имеют документальное подтверждение о пригодности (подтверждены валидацией);

·Выполнены все предусмотренные контрольные испытания и проверки (инспекции), рассмотрены протоколы изготовления и упаковки серии;

·Любые плановые изменения или отклонения, выявленные в ходе изготовления и контроля качества серии ЛС, оформлены в установленном порядке до выдачи разрешения на реализацию серии;

·Проведены дополнительные испытания, проверки и работы, направленные на подтверждение допустимости таких плановых изменений или их отклоненийвключая, размещение образцов серии на текущее подтверждение стабильности;

·Вся необходимая документация по изготовлению и контролю качества надлежащим образом оформлена и подписана руководителями, прошедшими необходимое обучение;

·Записи (протоколы, журналы и т.п.) по контрольным испытаниям подтверждают надежность и достоверность полученных результатов;

·Контрольные и архивные образцы являются репрезентативными, отобраны обученным персоналом и в требуемом объеме (согласно Приложения 17 GMP);

·Обученным компетентным персоналом проведены все необходимые самоинспекции и аудиты поставщика;

·Учтены все воздействующие факторы, в том числе те, которые не имеют прямого отношения к оцениваемой серии ЛС;

·Результаты текущего контроля производственной среды (перепад давлений в чистых помещениях, контроль биозагрязнений) подтверждают невозможность загрязнения продукта;

·Выполнены все законодательные требования страны-импортера.

17.УЛ должно уделять достаточно времени для оценки производства, чтобы иметь возможность адекватно оценивать реальные условия изготовления продукции, вносимые изменения и компетентность персонала.

18.Принимая решения по выдаче разрешения на реализацию серии ЛС, УЛ должно принимать во внимание все получаемые результаты, в том числе результаты, выходящие за пределы спецификации (OOS).

19.В связи с тем, что во многом успешная работа УЛ зависит от организации и функционирования фармацевтической системы качества, основанной на GMP, ICHQ10, ИСО 9001 и др., может считаться приемлемым включение в функции УЛ надзор за функционированием системы качества.

20.УЛ может выполнять другие совместимые обязанности, если это не создает для него чрезмерной загрузки и не противоречит принципу независимости.

·Участие в валидационных работах

·Надзор за проведением самоинспекций и устранением выявленных несоответствий;

·Одобрение введения на производственный участок нового препарата, после всесторонней оценки результатов валидации очистки;

·Одобрение и/или оценка целесообразности предлагаемых изменений,

·Сопровождение внешних инспекций и т.п.

7.6 Численность Уполномоченных Лиц

21.В соответствии с ожиданиями лицензирующего органа, каждое предприятие, имеющее лицензию на производство ЛС, должно пользоваться услугами по крайней мере одного УЛ.

22.Учитывая то, что конкретное предприятие может иметь сложную организационную структуру, и/или несколько отдаленных производственных участков, отдельные специфические ЛС, может потребоваться передача функций УЛ и другим работникам предприятия или частичное делегирование полномочий на других компетентных работников.

23.В некоторых случаях (в соответствии с европейской Директивой 2001/20/ЕС), может потребоваться назначение УЛ ответственного за выдачу разрешений на препараты для клинических испытаний.

24.В зависимости от сложности фармацевтической системы качества, может оказаться целесообразным назначение нескольких УЛ - одно из которых обеспечивает текущий надзор за фармацевтической системой качества, другие - отвечают за оценку документации на выпускаемые серии ЛС. В зависимости от организационной структуры предприятия, при наличии нескольких УЛ приемлемым может считаться выделение их в отдельное структурное подразделение и/или введение статуса Старшего (ведущего, главного) УЛ.

25.При наличии нескольких УЛ особое внимание необходимо уделить четкой регламентации ответственности УЛ и распределению функций между всеми УЛ.

7.7 Делегирование полномочий

26.УЛ несет персональную и профессиональную ответственность за проведение необходимых испытаний и проверок. Это не означает, что УЛ должно само выполнять эти испытания и проверки или непосредственно руководить их проведением.

27.УЛ вправе делегировать свои отдельные функции другим работникам предприятия (как правило, представителям службы качества). Любая делегированная функция должна быть четко регламентирована, выполняться компетентным и обученным персоналом, который должен письменно подтвердить выполнение своих обязанностей в рамках делегированной ответственности.

28.Степень доверия лицу, которому делегируется ответственность, напрямую зависит от опыта и компетентности такого лица, его восприятию настоящего стандарта.

29.Объем передаваемых функций напрямую зависит от того, насколько действующая фармацевтическая система качества предприятия дает гарантии соблюдения всех регламентированных требований в отношении выпускаемой продукции.

30.В конечном итоге, УЛ, принимая любое решение, должно получить достаточные гарантии и документальные свидетельства того, что все делегированные функции были выполнены в полном объеме и надлежащим образом. Если будет выявлено, что УЛ не отслеживает качества выполнения делегированных функций при выдаче разрешения на серию ЛС, это может стать предметом рассмотрения на несоответствие УЛ профессиональным требованиям.

7.8 Временное замещение Уполномоченного Лица

31.Каждое УЛ должно четко определить механизм передачи полномочий и перечень передаваемых функций на период своего временного отсутствия (отпуск, командировка, больничный и т.п.).

32.Выдача разрешения на реализацию серии (выпуск серии) другими лицами без надлежащего делегирования полномочий является следствием непрофессиональности самого УЛ.

33.Профессиональным долгом УЛ является отказ от выполнения своих функций при выпуске продукции, если оно не имеет достаточного опыта и знаний. Особенно это относится к специалистам, на которых временно возложены функции УЛ.

7.9 Функции Уполномоченного Лица при контрактном производстве ЛС

34.Если готовая продукция изготавливается от имени держателя (заявителя) регистрационного удостоверения, то ответственность и полномочия УЛ должны быть отражены в отдельном разделе соответствующего контракта для каждого отдельного случая.

35.Согласно руководству надлежащей производственной практике (GMP), Исполнитель (владелец лицензии на производство ЛС) может взять на себя ответственность за выпуск продукции только в том случае, если его УЛ располагает всей необходимой информацией и полномочиями для реализации своих функций.

36.Аналогичным образом, если Заказчик (держатель регистрационного удостоверения) пользуется услугами своего УЛ, тогда в соответствии с контрактом, он должен обеспечить УЛ беспрепятственный доступ ко всей необходимой информации.

7.10 Взаимоотношения с собственниками и руководством предприятия

37.Поступая на работу, УЛ должно предоставлять работодателю точную и полную информацию о своей профессиональной квалификации и опыте работы.

38.Высшее руководство предприятия обязано обеспечить УЛ всем необходимым для выполнения своих обязанностей, а также обеспечить работу всех систем, в том числе средств связи, УЛ обязано докладывать руководству, при необходимости в письменной форме, если обнаруживается тенденция отклонения от требований GMP. Эта обязанность должна быть указана в должностной инструкции УЛ или специалиста на которого возложены функции УЛ.

39.Прямой обязанностью УЛ является информирование высшего руководства о всех известных ему отклонениях и несоответствиях, выявленных потенциальных рисках, связанных с обеспечением качества ЛС.

40.Выполняя профессиональные обязанности, УЛ никогда не должно сознательно искажать истину, какие бы обстоятельства ни провоцировали его на действия такого рода.

41.Во взаимоотношениях с собственниками предприятия и работодателем, УЛ должно строго соблюдать принципы конфиденциальности. УЛ не должно использовать информацию, собранную конфиденциально, таким образом, чтобы она компрометировала собственников предприятия, представителей высшего руководства, коллег, представителей регуляторных органов и других лиц. Исключение составляют случаи,когда в соответствии с профессиональными или этическими принципами УЛ обязано уведомить о ситуации национальный лицензирующий орган.

7.11 Взаимоотношения с УЛ поставщиков / заказчиков

42.В отношении поставщиков и заказчиков, УЛ должно строго соблюдать условия, предусмотренные договорными обязательствами.

43.Участвуя в одобрении поставщиков исходного сырья и упаковочных материалов, а также оказываемых услуг, УЛ обязано сохранять честность и непредвзятость по отношению к потенциальным поставщикам и не прибегать к использованию неформальных отношений с представителями поставщика и/или коллегами, ответственными за организацию поставок.

44.Взаимоотношения с УЛ Заказчиков/Исполнителей аутсорсинговых услуг необходимо строить в соответствии с настоящим приложением.

7.12 Непрерывное развитие компетентности

45.На УЛ возлагается персональная и профессиональная обязанность поддерживать свои знания и опыт на надлежащем уровне в соответствии с достигнутым уровнем развития фармацевтической отрасли, независимо от существующей загрузки.

46.При значительном изменении сферы ответственности (например, при расширении ассортимента за счет новых лекарственных форм), УЛ должно критично оценить свои знания и опыт, и при необходимости пройти дополнительное обучениеили отказаться от расширения своих функций.

ПРИЛОЖЕНИЕ 17

(обязательное)

ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ

1 Принцип

1.1 Определение термина «выпуск по параметрам» («Parametric Release»), используемого в данном приложении, основано на определении, предложенном Европейской организацией по качеству (European Organization for Quality): «Система выпуска, дающая гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям GMP, относящимся к выпуску по параметрам».

1.2 Выпуск по параметрам должен отвечать основным требованиям GMP, соответствующим приложениям и изложенным ниже правилам.

2 Выпуск по параметрам

2.1 Признано, что всеобъемлющий комплекс испытаний и контрольных операций, проводимых в процессе производства, может обеспечить большую гарантию соответствия готовой продукции спецификации, чем испытания готовой продукции.

2.2 Выпуск по параметрам может быть санкционирован в отношении некоторых специальных параметров в качестве альтернативы рутинному испытанию готовой продукции. Санкционировать выпуск по параметрам, отказывать в нем или аннулировать разрешение должны совместно лица, отвечающие за оценку продукции, вместе с инспекторами по GMP.

3 Выпуск по параметрам для стерильной продукции

3.1 В данном приложении рассматривается только та сторона выпуска по параметрам, которая касается рутинного выпуска готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Исключение испытания на стерильность является обоснованным только при наличии данных, доказывающих, что достигнуты предварительно определенные валидированные условия стерилизации.

3.2 Испытание на стерильность предоставляет возможность обнаружить только значительные нарушения в системе гарантирования стерильности, что обусловлено статистическими ограничениями метода.

3.3 Выпуск по параметрам может быть санкционирован, если данные, доказывающие правильность обработки серии, сами по себе дают достаточную гарантию того, что разработанный и валидированный для обеспечения стерильности продукции процесс действительно был осуществлен.

3.4 В настоящее время выпуск по параметрам может быть утвержден только для препаратов, подвергаемых конечной стерилизации в окончательной первичной упаковке.

3.5 Для выпуска по параметрам могут быть рассмотрены методы стерилизации, предусматривающие в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи или другой соответствующей фармакопеи, или нормативных документах гармонизированных с Европейской фармакопеей использование пара, сухого жара и ионизирующего излучения.

3.6 Маловероятно, чтобы выпуск по параметрам мог быть признан пригодным для совершенно нового препарата, так как часть критериев приемлемости должны составлять удовлетворительные результаты испытаний на стерильность в течение определенного периода. Возможны случаи, когда данные испытания на стерильность, уже имеющиеся для других препаратов, можно считать достаточными для нового препарата, в который внесено только незначительное изменение с точки зрения гарантии стерильности.

3.7 Следует проанализировать систему гарантирования стерильности, сосредоточив внимание на оценке риска выпуска продукции, не подвергнутой стерилизации.

3.8 Предшествующий опыт производства должен свидетельствовать о надлежащем соблюдении производителем требований GMP.

3.9 При оценке соответствия требованиям GMP следует принимать во внимание предшествующий опыт производства препаратов, которые оказались не стерильными, а также результаты испытаний на стерильность рассматриваемого препарата вместе с данными о препаратах, обрабатываемых в соответствии с той же или аналогичной системой гарантирования стерильности.

3.10 На участке производства и стерилизации, как правило, должны быть квалифицированный инженер, имеющий опыт работы, связанной с обеспечением стерильности, и квалифицированный микробиолог.

3.11 Соответствующая разработка препарата и первоначальная валидация должны гарантировать, что при любых условиях целостность системы будет сохранена.

3.12 Система контроля изменений должна предусматривать их анализ персоналом по обеспечению стерильности.

3.13 Должна быть система контроля микробиологической контаминации препарата перед стерилизацией.

3.14 Следует исключить возможность перепутывания между продукцией, подвергшейся стерилизации, и непростерилизованной продукцией. Такая гарантия может быть обеспечена с помощью физического разделения или валидированных электронных систем.

3.15 Протоколы стерилизации следует проверять на соответствие спецификации с помощью не менее чем двух независимых систем контроля. Такой контроль могут осуществлять 2 человека или можно также использовать валидированную компьютерную систему с привлечением одного человека.

3.16 Перед выпуском каждой серии препарата следует дополнительно подтвердить, что:

а) выполнены все плановые работы по техническому обслуживанию и рутинные проверки используемого стерилизатора;

б) все работы по ремонту и модификации утверждены инженером по обеспечению стерильности и микробиологом;

в) вся аппаратура была прокалибрована;

г) стерилизатор на настоящий момент валидирован в отношении данной загрузки для обработки продукции.

3.17 Если выдано разрешение на выпуск по параметрам, решения о выпуске или отбраковке серии должны основываться на утвержденных спецификациях. Несоответствие спецификации для выпуска по параметрам нельзя признать недействительным при успешном проведении испытаний на стерильность.

ПРИЛОЖЕНИЕ 18

(обязательное)

ДОСЬЕ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО УЧАСТКА

1 Введение

Досье производственной площадки составляется фармацевтическим производителем и должно содержать конкретную информацию о политике и мероприятиях по управлению качеством, технологических и/или контрольных операциях фармацевтического производства, проводимых на указанной производственной площадке, и любых других тесно связанных операциях в смежных и соседних зданиях. Если на данной производственной площадке проводится только часть фармацевтических операций, то в Досье следует описывать только эти операции, например, анализ, упаковка и т.д.

Поскольку Досье производственной площадки подается в уполномоченные регуляторные органы, оно должно содержать четкие сведения о мероприятиях производителя по соблюдению GMP, которые могут быть полезными и для получения общего представления, и для эффективного планирования и проведения инспекций на соответствие GMP.

Досье производственной площадки должно содержать необходимую информацию, но по возможности не превышать 30-40 страниц формата А4 без учета приложений. Простые схематичные чертежи или схематичные планировки предпочтительнее текстовых описаний. Досье производственной площадки, включая приложения, распечатанное на листах формата А4, должно быть хорошо читаемым.

Досье производственной площадки должно быть частью документации системы менеджмента качества производителя и соответственно поддерживаться в актуальном состоянии. Это досье должно иметь номер версии, а также дату введения в действие и дату пересмотра. Оно должно подвергаться регулярному пересмотру для обеспечения постоянного обновления и отражения текущих мероприятий. Каждое приложение может иметь индивидуальную дату введения, позволяющую проводить его обновление независимо от других разделов Досье.

2 Общие требования и рекомендации

Общая информация

2.1 Краткая информация о производителе (включая название и адрес), отношение к другим участкам и особенно любая информация, относящаяся к пониманию производственных операций.

Рекомендуется:

2.2 Описать в общих чертах деятельность фирмы и других участков в дополнение к описанию деятельности участка, который является предметом данного досье; не должно быть более 250 слов (1 страница формата А4).

2.3 Информация о деятельности по производству лекарственных средств, лицензированной национальным уполномоченным органом.

Рекомендуется:

2.4 Привести ссылку на документ, выданный компетентным уполномоченным органом, срок действия лицензионного документа, а также любые условия и/или ограничения.

2.5 Информация о любой другой производственной деятельности, осуществляемой на участке.

Рекомендуется:

2.6 Привести информацию как о фармацевтической, так и о нефармацевтической деятельности.

2.7 Название и точный адрес участка, включая телефон, факс и номера телефонов, работающих круглосуточно.

Рекомендуется:

Привести название и адрес участка:

2.8 Название предприятия-производителя и/или компании (и название торгующей организации, если оно отличается). Почтовый адрес с индексом.

2.9 Номер контактного телефона.

2.10 Номер контактного факса.

2.11 Номер контактного телефона, работающего круглосуточно.

2.12 Виды продукции, фактически производимой на участке (см. раздел «Виды производимой продукции» данного приложения), и информация о любых особо токсичных или опасных веществах, используемых в работе, со ссылкой на способ их производства (с использованием специально предназначенных технических средств или на основании принципа проведения кампаний).

Рекомендуется:

2.13 Привести виды продукции, действительно производимой на участке:

2.14 Перечень видов препаратов, производимых в настоящее время, как это описано в разделе «Виды производимой продукции» данного приложения.

2.15 Перечень любых токсичных или опасных АФИ, используемых в работе, например: антибиотики, гормоны, цитостатики. Указать, производится ли продукция с помощью специально предназначенных технических средств или на основании принципа проведения кампаний.

2.16 Краткое описание участка (размер, расположение, непосредственно окружающая его среда и другая производственная деятельность на участке).

Рекомендуется:

2.17 Привести краткое описание участка (не более 250 слов/1 страница формата А4):

2.18 Описать расположение участка и окружающую его среду.

2.19 Указать размер участка, типы зданий и длительность их эксплуатации.

2.20 Указать другую производственную деятельность на участке.

2.21 Количество сотрудников, занятых в производстве, контроле качества, хранении и распределении (дистрибуции).

Рекомендуется:

2.22 Указать количество сотрудников, занятых:

2.23 Технологическим процессом.

2.24 Контролем качества (обеспечением качества).

2.25 Хранением и распределением (дистрибуцией).

2.26 Техническими и инженерными вспомогательными работами.

2.27 Указать общее количество сотрудников, включая работников с неполным и полным рабочим днем, и соотношение между лицами, имеющими и не имеющими высшее образование.

2.28 Использование посторонней научной, аналитической или другой технической помощи, относящейся к производству и анализу.

Рекомендуется:

2.29 Для каждого стороннего подрядчика указать:

2.30 Название и адрес организации или предприятия (компании).

2.31 Номер телефона.

2.32 Номер факса.

2.33 Краткое описание деятельности (не более 100слов/1/2 страницы формата А4).

2.34 Краткое описание системы управления качеством предприятия-производителя или фирмы, ответственной за производство.

Рекомендуется:

2.35 Привести краткое описание (не более 750слов/3 страницы формата А4):

2.36 Изложить политику качества фирмы.

2.37 Указать ответственных за функционирование системы обеспечения качества.

2.38 Описать элементы системы обеспечения качества, например:

- организационную структуру, ответственность, методики, процессы;

- спецификации, методы испытаний и другие данные, относящиеся к качеству.

2.39 Описать программы самоинспекции или аудита, проводимого сторонними организациями.

2.40 Описать, как проверяются результаты для демонстрации адекватности системы качества в отношении объекта, т.е. качества, эффективности и безопасности препарата.

2.41 Указать, если для оценки поставщиков используются стандарты ISO 9001.

2.42 Описать подробно как проведена оценка поставщиков критического исходного сырья и упаковочных материалов: лекарственных и вспомогательных веществ, контейнеров (первичного упаковочного материала), укупорочных и печатных материалов (если эта оценка проведена).

2.43 Описать процедуру выдачи разрешения на выпуск готовой продукции.

3 Персонал

3.1 Организационная схема, в которой перечислены мероприятия по обеспечению качества, включая изготовление и контроль качества.

3.2 Квалификация, опыт и обязанности руководящего персонала.

3.3 Описание в общих чертах мероприятий по основному обучению и обучению на местах, по ведению протоколов.

3.4 Требования к здоровью персонала, занятого в производстве.

3.5 Гигиенические требования к персоналу, в частности, к одежде.

Рекомендуется:

Изложить информацию о персонале (500слов/2 страницы формата А4):

3.6 Организационная схема:

Привести организационную схему (в виде рисунка) обеспечения качества, включающую изготовление и контроль качества. Записывать только главных руководителей и начальников.

3.7 Указать квалификацию, опыт и ответственность руководящего персонала.

Привести краткую информацию, относящуюся к научной квалификации и работе в соответствии с данной квалификацией, а также указать период (годы) приобретения соответствующего опыта со времени получения этой квалификации.

3.8 Привести общее описание мероприятий по основному обучению и обучению на местах, а также по хранению протоколов.

Дать краткое описание программы обучения, включая мотивацию и непрерывное обучение в следующем порядке:

3.9 Описать, как и кем определяется необходимость обучения.

3.10 Подробно описать процесс обучения, связанного с освоением требований GMP.

3.11 Указать форму обучения, например очное и заочное, а также, как приобретается практический опыт и какой персонал для этого привлекается.

3.12 Объяснить, как оценивается эффективность обучения, например, с помощью анкетирования.

3.13 Объяснить, как определяется необходимость переподготовки.

3.14 Дать краткое описание хранения протоколов.

3.15 Указать требования, предъявляемые к здоровью персонала, занятого в производстве.

3.16 Указать, кто отвечает за контроль состояния здоровья персонала.

3.17 Указать, проводится ли медицинский осмотр перед приемом на работу.

3.18 Указать, проверяется ли периодически состояние здоровья работников в зависимости от характера выполняемой работы.

3.19 Указать, существует ли система сообщений о болезни или контакте с больным перед работой в критической зоне.

3.20 Указать, существует ли система сообщений о выходе на работу после болезни.

3.21 Указать, проходят ли дополнительно контроль сотрудники, работающие в чистых зонах (класс A-D).

3.22 Привести информацию о гигиенических требованиях к персоналу, в частности, к одежде с указанием:

3.23 Имеются ли удобные зоны для умывания, смены одежды и отдыха?

3.24 Имеется ли одежда, подходящая для выполняемой работы? Кратко описать одежду.

3.25 Имеются ли четкие инструкции по использованию защитной одежды с указанием, когда ее нужно менять Подробные методики не требуются. Используется собственная или другая прачечная.?

4 Помещения и оборудование

Помещения

4.1 Простой план или описание производственных зон с указанием масштаба (архитектурные или инженерные чертежи не требуются).

4.2 Тип конструкции и отделки.

4.3 Краткое описание вентиляционных систем. Более подробное описание должно быть дано для критических зон с потенциальным риском контаминации с потоком воздуха (желательно приложить схематические чертежи систем). Должна быть указана классификация помещений для производства стерильных препаратов.

4.4 Специальные зоны для работы с высокотоксичными, опасными и сенсибилизирующими веществами.

4.5 Краткое описание систем водоснабжения (желательно приложить схематические чертежи систем), включая санитарную обработку.

4.6 Техническое обслуживание (описание программ планируемого профилактического обслуживания и системы его протоколирования).

Оборудование

4.7 Краткое описание основного технологического оборудования и оборудования контрольных лабораторий (перечень оборудования не требуется).

4.8 Техническое обслуживание (описание программ планируемого профилактического обслуживания и системы его протоколирования).

4.9 Квалификация и калибровка, включая систему протоколирования. Мероприятия по валидации компьютеризированных систем.

Санитария

4.10 Наличие письменных спецификаций и методик по очистке производственных зон и оборудования.

Рекомендуется:

4.11 Привести краткую информацию о помещениях и оборудовании:

4.12 Помещения:

4.13 Представить план участка, на котором отображены производственные зоны.

4.14 Представить простой план каждой производственной зоны с указанием масштаба. Отметить зоны и снабдить план примечаниями с указанием названий.

4.15 Изображение планов должно быть четким и выполнено на бумаге формата А4. При необходимости планы могут выполняться на бумаге формата A3.

4.16 Для зон, в которых производится стерильная продукция, указать классификацию помещений и зон, а также разность давления между прилегающими зонами различных классов.

4.17 Указать тип конструкции и отделки (500 слов / 2 страницы формата А4) предпочтительно в повествовательной форме изложения.

Чтобы сократить объем описания большого сложного завода, необходимо подробно описывать только критические зоны, включая все зоны обработки и упаковки, а также критические зоны хранения.

4.18 Привести краткое описание вентиляционных систем и т.д. (500слов/2 страницы формата А4).

Необходимо подробно описать критические зоны с потенциальным риском контаминации частицами, переносимыми воздухом. Это относится как к зонам производства стерильной продукции, так и к зонам обработки порошков, гранулирования и таблетирования. Для зон производства стерильной продукции должно быть представлено краткое описание результатов самой последней квалификации /реквалификации.

Чтобы сократить объем описания, необходимо использовать схематические чертежи.

Предоставить следующие данные:

4.19 Критерии проекта, например:

·спецификация системы подачи воздуха;

·температура;

·влажность;

·разность давления и кратность воздухообмена;

·простая подача или рециркуляция (%).

4.20 Конструкция и эффективность фильтров.

Подробно описать любые системы оповещения, относящиеся к вентиляционной системе.

4.21 Указать сроки замены фильтров.

4.22 Если используют диоктилфталат, указать место.

4.23 Указать частоту ревалидации системы.

4.24 Указать специальные зоны для работы с высокотоксичными, опасными и сенсибилизирующими веществами, описывая их аналогично изложенному выше в п. 18.3.1.

4.25 Привести краткое описание систем водоснабжения, включая санитарную обработку (500 слов/2 страницы формата А4).

Желательно предоставить схематические чертежи систем, а также следующую информацию:

4.26 Схему, включая соединение с городской системой.

4.27 Мощность системы (максимальное количество, производимое за час).

4.28 Конструкционные материалы сосудов и трубопровода.

4.29 Спецификации любых фильтров в системе.

4.30 Если вода хранится и циркулирует, то указать температуру в точке возврата.

4.31 Спецификацию производимой воды:

а) химический состав;

б) электропроводность;

в) микробиологическая чистота.

4.32 Точки отбора проб и частоту испытаний.

4.33 Методику и частоту санитарной обработки.

4.34 Описать техническое обслуживание (250 слов/1 страница формата А4):

(В контексте данного приложения «техническое обслуживание» выполняется производителем, а «сервисное обслуживание» - другим подрядчиком).

4.35 Описать программу планового профилактического технического обслуживания.

4.36 Указать, имеются ли письменные методики и подходящие формы отчетности для технического и сервисного обслуживания? Протоколируются ли тип, частота сервисного обслуживания/проверок, подробности сервисного обслуживания, ремонтов и модификаций ?

4.37 Указать, четко ли установлена возможность влияния определенных режимов технического обслуживания на качество продукции ?

4.38 Указать, ознакомлены ли пользователи с протоколами ?

4.39 Оборудование:

Кратко описать основное технологическое оборудование и оборудование контрольных лабораторий (250 слов/1 страница формата А4).

Модели и номера моделей оборудования не требуются. Однако рекомендуется указать следующее:

4.40 Изготовлено ли оборудование из соответствующего материала (например, нержавеющей стали соответствующей марки для оборудования, контактирующего с продукцией)?

4.41 Прошли ли соответствующую валидацию другие материалы (например, полипропилен, хромированная листовая латунь, нереактивные пластические материалы и т.д.)?

4.42 Сконструировано ли оборудование так, чтобы облегчить его очистку?

4.43 Для технологического оборудования только общее описание, например, роторный таблеточный пресс и т.д. Если оборудование снабжено дополнительными устройствами, то это должно быть указано, например, автоматические весы с принтером; маркировочная машина для этикеток со встроенным устройством считывания штрих-кода; принтер для нанесения номера серии и срока годности; сублимационная сушилка с устройством для стерилизации паром; реактор-смеситель с пультом управления, снабженный скребковой, лопастной и турбинной мешалками и т.д.

4.44 Для лабораторного оборудования только общее описание, например: параметры хроматографического оборудования для газовой хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии с компьютерными системами, анализаторы размера частиц.

4.45 Для оборудования, предназначенного для микробиологических исследований, общее описание, например; инкубаторы (диапазоны температур), устройства для выполнения LAL-тест, для испытания на стерильность методом мембранной фильтрации, для анализа антибиотиков и т.д.

4.46 Краткую информацию об использовании на заводе компьютеров, микропроцессоров и т.д.

4.47 Техническое обслуживание:

Кратко описать (250 слов/1 страница формата А4) техническое обслуживание с указанием:

4.48 Кто несет ответственность за техническое и сервисное обслуживание?

4.49 Имеются ли в письменном виде методики и подробно составленные договора для работы, осуществляемой по контракту ?

4.50 Четко ли установлена возможность влияния определенных режимов технического обслуживания на качество продукции ?

4.51 Регистрируются ли в протоколах:

1) вид и частота сервисного обслуживания/проверок;

2) детальное описание ремонтного обслуживания и модификаций?

4.52 Ознакомлены ли пользователи с протоколами?

4.53 Квалификация, валидация и калибровка (750слов/3 страницы формата А4):

4.54 Кратко описать общую политику предприятия-производителя (компании) и протоколы в отношении квалификации и валидации (перспективной и ретроспективной).

4.55 Указать, проводится ли регулярная ревалидация критического оборудования.

4.56 Привести описание в общих чертах валидации процесса или сделать ссылку на информацию в соответствии с пунктом 5.4данного приложения.

4.57 Описать систему выдачи разрешения на выпуск или на поставку серий, произведенных во время разработки и валидации.

4.58 Указать, каковы мероприятия по валидации компьютеров, включая валидацию программного обеспечения.

4.59 Описать политику в отношении калибровки оборудования и указать, имеются ли протоколы.

4.60 Санитария. Кратко описать (250слов/1 страница формата А4) методики очистки производственных зон и оборудования с указанием:

4.61 Имеются ли письменные спецификации на моющие средства и методики очистки с указанием концентрации моющего средства для данного метода и частоты очистки?

4.62 Меняются ли периодически моющие средства?

4.63 Прошли ли валидацию методики очистки? Какой метод использовался для оценки их эффективности?

4.64 Контролируются ли постоянно способы очистки химическими или микробиологическими методами?

4.65 Каковы способы очистки (и их частота) для системы водоснабжения, системы обработки воздуха и системы удаления пыли?

5 Документация

5.1 Мероприятия по подготовке, пересмотру и распределению необходимой для производства документации.

5.2 Любая другая документация, относящаяся к качеству препарата, которая больше нигде не упоминается (например, микробиологический контроль воздуха и воды).

Рекомендуется:

5.3 Привести краткую информацию (500слов/2 страницы формата А4) о документации:

(Данный раздел относится ко всей документации, используемой при производстве. Производство включает все виды деятельности, относящиеся к технологическому процессу и контролю лекарственных средств.)

5.4 Мероприятия по подготовке, пересмотру и распределению документации:

- Указать, имеется ли описание системы документации?

- Указать, кто несет ответственность за подготовку, пересмотр и распределение документов?

- Указать, где хранятся основные документы?

5.5 Указать, имеются ли стандартные формы и инструкции о том, как должны быть составлены документы, в частности:

а) спецификации на продукцию/процесс;

б) спецификации на сырье;

в) спецификации на компоненты упаковки;

г) технологические инструкции, включая инструкции по упаковке;

д) протоколы серии, включая упаковку;

е) аналитические методики;

ж) методики обеспечения качества.

5.6 Указать, как контролируется документация.

5.7 Указать, как долго хранятся документы после выпуска серии?

5.8 Подробно описать способ регистрации электронных или микрофильмированных протоколов.

5.9 Привести информацию о другой документации, относящейся к качеству продукции; в частности, указать, имеются ли в наличии и используются ли следующие документы:

5.10 Спецификации на оборудование.

5.11 Спецификации на материалы для очистки.

5.12 Стандартные операционные процедуры.

5.13 Методики контроля качества.

5.14 Методики обучения.

5.15 Спецификации на компьютерные программы.

5.16 Документация по контролю отклонений в процессах.

5.17 Документы по калибровке и испытаниям.

5.18 Документы по валидации.

5.19 Документация по составлению баланса сырья, основных упаковочных материалов, то есть материалов первичной упаковки и печатных материалов для серий готовой продукции.

5.20 Любая дополнительная типовая документация, которой регулярно пользуются (перечислить и кратко пояснить использование).

6 Технологический процесс

6.1 Краткое описание технологических процессов с приложением по возможности технологических схем, таблиц, в которых указаны важные параметры (см. раздел «Виды производимой продукции» данного приложения).

6.2 Мероприятия по работе с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение.

6.3 Мероприятия по работе с забракованным сырьем или продукцией.

6.4 Краткое описание общей политики относительно валидации процессов.

Рекомендуется:

6.5 Кратко описать технологический процесс с указанием следующего:

(Сведения о технологическом процессе следует представлять в описательной форме; они должны иметь минимальный объем; по возможности следует использовать обобщенные схемы).

6.6 Описания операций, которые могут проводиться на участке с помощью имеющихся технических средств, и указания видов производимой продукции (см. п. 18.1.5.1 и раздел «Виды производимой продукции» данного приложения).

Если проводится только упаковка, необходимо дать ее краткое описание (например, маркировка, фасовка и т. д.) и указать вид используемых первичных упаковочных материалов (например, пакеты, стеклянные контейнеры, тубы алюминиевые и т.д.).

В случае работы с цитотоксическими или радиоактивными веществами необходимо дать подробное описание продукции.

Описать операции технологического процесса, используя по возможности технологические схемы. Технические подробности не требуются.

Описать, как продукция идентифицируется, и как организовано хранение во время технологического процесса.

6.7 Описать мероприятия по работе с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение, в частности по:

а) идентификации номера серии поставщика и номера серии предприятия-производителя (компании),

б) планам отбора проб,

в) маркировке статуса (например, с использованием этикеток или с помощью компьютера),

г) выдаче веществ и материалов для производства и упаковки; контролю взвешивания,

д) методам контроля,

е) идентификации веществ, применяемых в производстве, и выдаче разрешения на их использование.

6.8 Описать контроль производства нерасфасованной продукции, в частности:

а) проверку основных параметров во время производства (например, время смешивания, испытания на целость фильтров и т.д.),

в) составление протоколов основных параметров,

г) контроль в процессе производства,

д) составление протоколов контроля в процессе производства,

е) оценку соответствия регистрационному досье.

6.9 Описать упаковку, в частности:

а) порядок выдачи разрешения на использование нерасфасованной продукции, промежуточной продукции, упаковочных материалов,

б) порядок подтверждения идентичности и проверки чистоты технологической линии,

в) контроль в процессе упаковки.

6.10 Описать порядок карантина и выдачу разрешения на выпуск готовой продукции; оценку соответствия регистрационному досье.

6.11 Объяснить роль Уполномоченного(ых) лица (лиц).

6.12 Описать мероприятия по работе с отбракованными веществами и препаратами с указанием:

6.13 Четко ли маркируют отбракованные вещества и препараты? Хранят ли их отдельно в зонах с ограниченным доступом?

6.14 Мероприятий по вынесению решения относительно этих материалов и их устранению. Протоколируется ли уничтожение?

6.15 Кратко описать общую политику валидации процессов.

Требуется только описать в общих чертах протокол валидации процесса (см. п. 18.3.9.3).

7 Контроль качества

7.1 Описание системы контроля качества и деятельности отдела контроля качества. Методики по выдаче разрешения на выпуск готовой продукции.

Рекомендуется:

7.2 Привести информацию о контроле качества с указанием:

7.3 Деятельности отдела контроля качества.

7.4 Краткого описания деятельности по аналитическим испытаниям, испытаниям упаковочных и укупорочных материалов, биологическим и микробиологическим испытаниям.

7.5 Подробного описания обзора документации серии и процедуры выдачи окончательной документации, если она осуществляется в отделе контроля качества (см. также п. 18.1.9.5).

7.6 Описания в общих чертах участия в мероприятиях по подготовке, пересмотру и распределению документов, особенно тех, которые касаются методик испытаний, включенных в спецификации, и критериев выдачи разрешения на выпуск, если они нигде не упоминались (см. также п. 18.1.9 и подраздел 18.4 «Документация»).

8 Производство и анализ по контракту

8.1 Описание способа оценки исполнителя на соответствие требованиям GMP.

Рекомендуется:

8.2 Кратко описать производство и анализ по контракту, в частности, детали технического контракта между заказчиком и исполнителем, а также способ оценки выполнения требований надлежащей производственной практики (GMP) для обеспечения соответствия качества препарата требованиям регистрационного досье.

9 Дистрибуция, рекламации и отзыв продукции

9.1 Мероприятия по распределению (дистрибуции) и система протоколирования.

9.2 Мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции.

Рекомендуется:

9.3 Привести информацию о дистрибуции:

9.4 Описать деятельность по хранению и дистрибуции с указанием:

- Охраняется ли склад?

- Контролируется ли окружающая среда?

- Возможно ли хранение в охлажденном состоянии?

- Как вещества и материалы хранятся, например, уложенные на полках.

- Как контролируется статус продукции, например, с помощью компьютера, с помощью этикеток?

- Какие существуют методы дистрибуции продукции потребителям?

- Обеспечивает ли порядок отправки нужную очередность и идентификацию номера серии?

9.5 Привести информацию о протоколировании деятельности по дистрибуции.

Указать, позволяют ли сохраняемые протоколы полностью проследить всю историю серии от предприятия до потребителя относительно даты продажи, информации о покупателе и отправленного количества? Кроме того, описать:

9.5.1 Порядок работы с рекламациями с указанием:

- Имеется ли письменная методика по рекламациям?

9.5.2 Кто несет ответственность за:

1) регистрацию,

2) классификацию,

3) исследование рекламаций?

- Составляются ли отчеты в письменном виде?

- Кто рассматривает эти отчеты?

- Как долго хранятся протоколы рекламаций?

9.5.3 Порядок отзывов продукции с указанием:

- Существует ли письменная методика, устанавливающая последовательно такие действия:

а) найти данные распределения,

б) уведомить покупателей,

в) получить/изолировать/осмотреть возвращенную продукцию,

г) исследовать причину и отчитаться,

д) отчитаться о корректирующем действии?

- Кто несет ответственность за координацию отзывов продукции?

- Кто уведомляет компетентный уполномоченный орган о рекламациях и отзывах?

- Участвует ли компетентный уполномоченный орган в рассмотрении рекламаций и принятии решения об отзыве?

- Существует ли возможность эффективных отзывов из розничной торговли?

10 Самоинспекция

10.1 Краткое описание системы самоинспекции.

Рекомендуется:

10.2 Описать, как система самоинспекции подтверждает, что те виды деятельности, которые влияют на качество, соответствуют запланированным мероприятиям.

10.3 Указать, эффективна ли система качества.

10.4 Указать, существуют ли письменные методики для системы самоинспекции и для последующих действий.

10.5 Указать, документируются ли результаты самоинспекций и доводятся ли они до сведения лиц, несущих ответственность за зону и деятельность, которые проинспектированы.

10.6 Указать, гарантирует ли данная система, что лица, ответственные за зону или деятельность, предпримут своевременные корректирующие действия в отношении обнаруженных недостатков.

11 Виды производимой продукции

А. Стерильные лекарственные средства:

А. 1 Жидкие лекарственные формы (растворы большого объема, включая растворы большого объема для парентерального введения, и растворы для промывания):

А. 1.1 Препараты, изготовляемые в асептических условиях.

А. 1.2 Препараты, стерилизуемые в первичной упаковке.

A.2. Жидкие лекарственные формы (растворы малого объема, включая растворы малого объема для парентерального введения, и глазные капли):

А.2.1 Препараты, изготовляемые в асептических условиях.

А.2.2 Препараты, стерилизуемые в первичной упаковке.

А.З Мягкие лекарственные формы.

А.4 Твердые лекарственные формы:

А.4.1 Фасуемые в твердом состоянии.

А.4.2 Лиофилизированные.

В. Нестерильные лекарственные средства:

B.1. Жидкие лекарственные формы.

В.2.Мягкие лекарственные формы.

В.3.Твердые лекарственные формы:

В.3.1.Однодозовая форма (таблетки, капсулы, суппозитории, пессарии).

В.3.2. Многодозовая форма (порошки, гранулы).

С. Биологические лекарственные средства:

С.1 Вакцины.

С.2 Сыворотки.

С.З Препараты крови.

С.4 Другие препараты (описать).

D. Особо токсичные и опасные АФИ:

D.1 Пенициллины.

D.2 Цефалоспорины.

D.3 Гормоны.

D.4.Цитостатики.

D.5 Другие АФИ (описать).

Е. Только упаковка:

E.1 Жидкие лекарственные формы.

Е.2 Мягкие лекарственные формы.

Е.3 Твердые лекарственные формы.

F. Производство по контракту (вид препаратов):

Фирмой, представляющей отчет, является:

F.1. Исполнитель.

F.2 Заказчик.

G. Анализ по контракту:

Фирмой, предоставляющей отчет, является:

Е.1 Исполнитель.

Е.2 Заказчик.

Н. Лекарственные средства для клинических испытаний.

ПРИЛОЖЕНИЕ 19

(обязательное)

КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ

1 Область применения

1.1 Настоящее приложение к стандарту по надлежащей производственной практике лекарственных средств (данному стандарту по GMP) предоставляет руководящие указания в отношении отбора и хранения контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции и архивных образцов готовой продукции.

1.2 Специальные требования в отношении исследуемых лекарственных средств представлены в Приложении 13 к данному стандарту.

1.3 Настоящее приложение также содержит руководящие указания в отношении отбора архивных образцов для параллельно импортируемых/поставляемых лекарственных средств.

2 Принцип

2.1 Образцы хранят с двумя целями; во-первых, чтобы обеспечить образец для аналитических исследований, и, во-вторых, чтобы обеспечить образец полностью готовой продукции. Образцы, таким образом, могут быть поделены на две категории:

- Контрольный образец (Reference sample): образец из серии исходного сырья, упаковочного материала или готовой продукции, который хранят с целью анализа при необходимости, возникающей в течение срока хранения имеющей отношение к делу серии. Если позволяет стабильность, следует хранить контрольные образцы с критических промежуточных стадий (например, требующих аналитических испытаний и выдачи разрешения на выпуск) или промежуточных продуктов, которые поставляют за пределы контроля производителя.

- Архивный образец (Retention sample): образец полностью упакованной единицы из серии готовой продукции. Его хранят в целях идентификации. Например, в течение срока хранения имеющей отношение к делу серии может возникнуть необходимость в представлении образца или упаковки, маркировки, листка-вкладыша (инструкции по применению), информация о номере серии, сроке годности. Могут быть исключительные обстоятельства, когда это требование может быть соблюдено без хранения дубликатов образцов, например, если небольшие серии упаковывают для разных рынков или при производстве очень дорогих лекарственных средств.

Для готовой продукции во многих случаях контрольные и архивные образцы будут представлены одинаково, то есть, как полностью упакованные единицы. В таких случаях контрольные и архивные образцы можно рассматривать как взаимозаменяемые.

2.2 У производителя, импортера или на участке по выдаче разрешения на выпуск серии (как указано в разделах 7 и 8 данного приложения) должны храниться контрольные и/или архивные образцы от каждой серии готовой продукции, а у производителя - контрольные образцы от каждой серии исходного сырья (кроме исключений - см. п. 3.2 данного приложения) и/или промежуточной продукции. На каждом участке по упаковке следует хранить контрольные образцы от каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Может быть приемлемым наличие печатных материалов как части контрольных и/или архивных образцов готовой продукции.

2.3 Контрольные и/или архивные образцы являются частью протокола серии готовой продукции или исходного сырья и могут быть оценены в случае, например, рекламаций в отношении качества лекарственной формы, запросов касательно соответствия регистрационному досье, запросов по поводу маркировки/упаковки или отчета по фармаконадзору.

2.4 Следует хранить протоколы прослеживаемости образцов; они должны быть доступны для обзора компетентными уполномоченными органами.

3 Длительность хранения

3.1 Контрольные и архивные образцы от каждой серии готовой продукции следует хранить, по меньшей мере, один год после истечения срока годности. Контрольный образец должен быть упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичный контейнер, в котором препарат находится на рынке.

3.2 За исключением случаев, когда в соответствии с действующим законодательством РУз требуется более длительный срок, образцы исходного сырья (за исключением растворителей, газов или воды, используемых в производственном процессе) следует хранить, по меньшей мере, два года после выпуска препарата. Этот период может быть сокращен, если срок стабильности материала (вещества), как указано в соответствующей спецификации, короче. Упаковочные материалы следует хранить в течение срока хранения имеющей отношение к делу готовой продукции.

4 Количество контрольных и архивных образцов

4.1 Контрольный образец должен быть достаточного размера, позволяющего проведение, по меньшей мере, двух полных аналитических исследований серии в соответствии с документами регистрационного досье, оцененных и утвержденных соответствующим компетентным органом/органами. Если необходим такой анализ, то каждый раз при проведении аналитических исследований следует использовать невскрытые упаковки. Любое предлагаемое исключение этого условия должно быть обосновано и согласовано с компетентным уполномоченным органом.

4.2 Необходимо соблюдать действующие требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.

4.3 Контрольные образцы должны быть репрезентативны для серии исходного сырья, промежуточной продукции или готовой продукции, из которой они отобраны. Также могут быть отобраны другие образцы для контроля наиболее напряженных этапов процесса (например, начала или конца процесса). Если серию упаковывают с помощью двух или более отдельных операций по упаковке, по меньшей мере, по одному архивному образцу следует отобрать на каждой отдельной операции по упаковке. Любое предлагаемое исключение этого условия должно быть обоснов